Valutazione della sicurezza, tollerabilità e farmacodinamica dopo la somministrazione di una dose di AZD8601 a pazienti di sesso maschile con diabete mellito di tipo II (T2DM)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti di sesso maschile con T2DM lieve di età compresa tra 18 e 65 anni con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
3. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 20 e 35 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg.
4. In grado di comprendere, leggere e parlare la lingua tedesca.
5. Diagnosi di T2DM da almeno 1 anno al momento della visita di screening.
6. T2DM trattato con dieta ed esercizio da soli o con un massimo di 2 farmaci antidiabetici orali.
7. Avere un controllo glicemico stabile indicato da nessuna modifica del trattamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
8. Emoglobina A1c inferiore al 10,5% allo screening (valore HbA1c secondo lo standard internazionale Diabetes Control and Complications Trial).
9. Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 11,0 mmol/L allo screening.
10. Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca facoltativa di genetica/biomarcatori.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, secondo l'opinione del PI, possa mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del paziente di partecipare allo studio.
2. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medica/chirurgica o trauma entro 4 settimane dal Giorno -1 precedente

3. Eventuali anomalie clinicamente significative nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine allo screening e al check-in, come giudicato dal PI.

   I seguenti criteri rigorosi si applicheranno al momento dello screening e il giorno -1:

   • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte il limite superiore del normale intervallo di laboratorio
   • Emoglobina < 11 g/dL e/o neutrofili < 1500/mm3 e/o piastrine < 100.000/mm3
   • Creatinina > 1,2 x limite superiore della norma (ULN)
4. Ipertensione non controllata o non adeguatamente controllata al momento dello screening e/o al giorno -1 con una pressione arteriosa sistolica o diastolica a riposo > 150 mmHg o > 95 mmHg, rispettivamente. Saranno esclusi i pazienti con frequenza cardiaca <50 bpm allo screening e al giorno -1.
5. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa sull'ECG a 12 derivazioni allo screening come giudicato dal PI.
6. Qualsiasi paziente con intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms allo screening deve essere escluso.
7. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico (HBsAg), l'anticorpo anti-epatite B core (HBc), l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dal giorno -1 di questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose di uno studio precedente o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il periodo più lungo. 9. Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue superiore a 400 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.

10. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nell'ultimo anno di cotinina al di sotto del cut-off del laboratorio locale).

11. Screening positivo per droghe d'abuso, cotinina o alcol allo screening o al ricovero presso il centro studi.

12. Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio del PI.

13. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine mega-dose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti ricovero o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.

I pazienti con DMT2 possono assumere da 1 a 2 farmaci antidiabetici, ma è necessario che il farmaco sia a dosi stabili per almeno 3 mesi. I pazienti con T2DM possono anche assumere farmaci per comorbilità come ipertensione, dislipidemia, iperuricemia, disturbi della tiroide, iperplasia prostatica benigna ecc. (ad es. diuretici, statine, allopurinolo, tiroxina) ma devono mantenere una dose stabile per almeno 3 mesi.

14. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti.

15. Giudizio del PI secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. procedure, restrizioni e requisiti.

16. Pazienti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o rinchiusi in un istituto per ordine governativo o giuridico.

17. Segnala una storia significativa di allergia a saponi, lozioni, emollienti, unguenti, creme, cosmetici, adesivi o lattice.

18. Segnala una storia di condizioni o disturbi cutanei significativi, ad esempio psoriasi, dermatite atopica, ecc.

19. Segnala una storia di tumori dermatologici significativi, ad esempio melanoma o carcinoma a cellule squamose. Sono accettabili i carcinomi a cellule basali superficiali o rimossi o trattati con successo e che non coinvolgono il sito di indagine.

20. Presenza di tatuaggi sull'avambraccio. 21. Storia di acidosi metabolica, inclusa chetoacidosi diabetica entro 1 anno prima dello screening.

22. Storia di infarto del miocardio, ictus o insufficienza cardiaca che richieda il ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti il ​​momento dello screening, storia o presenza di retinopatia diabetica clinicamente significativa, storia o presenza di edema maculare che potrebbe richiedere il trattamento LASER durante il periodo di studio.

23. Malattie cardiovascolari, epatiche, neurologiche o endocrine non controllate. 24. Uso di insulina, glitazoni, warfarin e amiodarone entro 3 mesi prima dell'arruolamento e uso di potenti inibitori del CYP450, ad esempio ketoconazolo e antibiotici macrolidi entro 14 giorni prima dello screening.

25. Uso di steroidi anabolizzanti e trattamento sistemico con glucocorticoidi entro 3 mesi prima dello screening.

26. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolato), come giudicato dal PI 27. Pazienti che non possono comunicare in modo affidabile con il PI. Inoltre, uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla ricerca genetica: 28. Precedente trapianto di midollo osseo 29. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico