Beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamiek na toediening van één dosis AZD8601 aan mannelijke patiënten met diabetes mellitus type II (T2DM)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Mannelijke patiënten met milde T2DM in de leeftijd van 18 tot 65 jaar met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
3. Een body mass index (BMI) hebben tussen de 20 en 35 kg/m2 en minimaal 50 kg wegen.
4. Duits kunnen verstaan, lezen en spreken.
5. Ten tijde van het screeningsbezoek minimaal 1 jaar diagnose T2DM.
6. T2DM behandeld met alleen dieet en lichaamsbeweging of met maximaal 2 orale antidiabetica.
7. Stabiele glykemische controle hebben aangegeven door geen gewijzigde behandeling binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
8. Hemoglobine A1c minder dan 10,5% bij screening (HbA1c-waarde volgens internationale Diabetes Control and Complications Trial-standaard).
9. Nuchtere plasmaglucose ≤ 11,0 mmol/L bij screening.
10. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de PI, de patiënt in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken voor Dag -1

3. Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of urineonderzoekresultaten bij screening en check-in, zoals beoordeeld door de PI.

   De volgende strikte criteria zijn van toepassing op het moment van de screening en op Dag -1:

   • Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) > 2 keer de bovengrens van het normale laboratoriumbereik
   • Hemoglobine < 11 g/dL en/of neutrofielen < 1500/mm3 en/of bloedplaatjes < 100 000/mm3
   • Creatinine > 1,2 x bovengrens van normaal (ULN)
4. Ongecontroleerde of onvoldoende gecontroleerde hypertensie op het moment van screening en/of op dag -1 met een systolische of diastolische bloeddruk in rust van respectievelijk > 150 mmHg of > 95 mmHg. Patiënten met een hartslag < 50 slagen per minuut bij de screening en op dag -1 worden uitgesloten.
5. Alle klinisch significante afwijkingen op 12-afleidingen ECG bij screening zoals beoordeeld door de PI.
6. Elke patiënt met een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms bij screening moet worden uitgesloten.
7. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), anti-hepatitis B-kern (HBc) antilichaam, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam.
8. Heeft binnen 3 maanden na dag -1 van dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis van een eerder onderzoek of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is. 9. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 400 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.

10. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt in de afgelopen 1 jaar cotinine onder de grenswaarde van het plaatselijke laboratorium).

11. Positieve screening op drugsmisbruik, cotinine of alcohol bij screening of opname in het studiecentrum.

12. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de PI.

13. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenremedies, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan opname of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.

Patiënten met T2DM kunnen 1 tot 2 antidiabetica gebruiken, maar de medicatie moet gedurende ten minste 3 maanden stabiel zijn. Patiënten met T2DM kunnen ook medicijnen gebruiken voor comorbiditeiten zoals hypertensie, dyslipidemie, hyperurikemie, schildklieraandoeningen, goedaardige prostaathyperplasie enz. (bijv. diuretica, statines, allopurinol, thyroxine) maar moeten gedurende ten minste 3 maanden een stabiele dosis hebben.

14. Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca of een studielocatie of hun naaste familieleden.

15. Oordeel van de PI dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat ze niet in overeenstemming zijn met het onderzoek procedures, beperkingen en vereisten.

16. Kwetsbare patiënten, bijv. in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

17. Meldt een significante voorgeschiedenis van allergie voor zeep, lotions, verzachtende middelen, zalven, crèmes, cosmetica, kleefmiddelen of latex.

18. Meldt een geschiedenis van significante huidaandoeningen of -aandoeningen, bijvoorbeeld psoriasis, atopische dermatitis, enz.

19. Rapporteert een geschiedenis van significante dermatologische kankers, bijvoorbeeld melanoom of plaveiselcelcarcinoom. Basaalcelcarcinomen die oppervlakkig of met succes zijn verwijderd of behandeld en waarbij de onderzoekslocatie niet betrokken is, zijn acceptabel.

20. Aanwezigheid van tatoeage(s) op de onderarm. 21. Geschiedenis van metabole acidose, inclusief diabetische ketoacidose binnen 1 jaar voorafgaand aan screening.

22. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, beroerte of hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig was binnen 6 maanden voorafgaand aan het tijdstip van screening, voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante diabetische retinopathie, voorgeschiedenis of aanwezigheid van macula-oedeem waarvoor waarschijnlijk LASER-behandeling nodig is binnen de onderzoeksperiode.

23. Ongecontroleerde cardiovasculaire, hepatische, neurologische of endocriene ziekte. 24. Gebruik van insuline, glitazonen, warfarine en amiodaron binnen 3 maanden vóór inschrijving en gebruik van krachtige CYP450-remmers, bijv. ketoconazol en macrolide-antibiotica binnen 14 dagen vóór screening.

25. Gebruik van anabole steroïden en systemische behandeling met glucocorticoïden binnen 3 maanden voor screening.

26. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola), zoals beoordeeld door de PI 27. Patiënten die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de PI. Daarnaast wordt een van de volgende zaken beschouwd als een criterium voor uitsluiting van het genetisch onderzoek: 28. Eerdere beenmergtransplantatie 29. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname