Deposizione polmonare di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato/glicopirronio bromuro somministrato tramite pMDI in pazienti sani, asmatici e con BPCO

Criteri di inclusione per tutte le materie:

1. Consenso informato scritto del soggetto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
2. Indice di massa corporea (BMI) tra 18 e 32 kg/m2
3. Capacità di comprendere le procedure dello studio e i rischi coinvolti e capacità di essere addestrati a utilizzare correttamente i dispositivi durante lo screening e la pre-dose.
4. Segni vitali normali (PA diastolica 60-90 mmHg, PA sistolica 90-140 mmHg o 90-150 se >45 anni) allo screening e pre-dose.
5. ECG digitalizzato a 12 derivazioni considerato normale: 60 ≤ frequenza cardiaca ≤ 100 bpm, 120 ms ≤ PR ≤210 ms, QRS ≤ 120 ms, QTcF ≤ 450 ms (maschi) e ≤ 470 ms (femmine) allo screening e alla pre-dose

6. Maschi che soddisfano uno dei seguenti criteri:

   1. Maschi con partner di donne potenzialmente fertili (WOCBP) non gravide: loro e/o il loro partner in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace in aggiunta al preservativo maschile dalla firma del consenso informato e fino al 90 giorni dopo la visita di controllo. I soggetti non devono donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo la visita di follow-up o
   2. Maschi con partner WOCBP in gravidanza: devono essere disposti a utilizzare la contraccezione maschile (preservativo) dalla firma del consenso informato e fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up. I soggetti non devono donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo la visita di follow-up o
   3. Soggetti maschi non fertili (la contraccezione non è richiesta in questo caso) o
   4. Maschi con partner non in età fertile (in questo caso non è richiesta la contraccezione).

7. WOCBP che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. WOCBP con partner maschi fertili: loro e/o il loro partner devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace con bassa dipendenza dell'utente dalla firma del consenso informato e fino a 30 giorni dopo la visita di follow-up o
   2. WOCBP con partner maschi non fertili (la contraccezione non è richiesta in questo caso).

8. Pazienti di sesso femminile in età non fertile definite come fisiologicamente incapaci di rimanere incinta (es. post-menopausa o permanentemente sterile). La legatura delle tube o interventi chirurgici parziali non sono accettabili. Se indicato, come richiesto dallo sperimentatore, lo stato post-menopausa può essere confermato dai livelli di ormone follicolo-stimolante (secondo i range di laboratorio locali)

   Ulteriori criteri di inclusione per pazienti sani/volontari e asmatici:

9. Maschi e femmine di età compresa tra 18 e 55 anni

10. Non fumatori o ex fumatori che hanno fumato < 5 pacchetti-anno (pacchetto-anno = numero di pacchetti di sigarette al giorno moltiplicato per il numero di anni) e hanno smesso di fumare > 1 anno

    Criteri di inclusione aggiuntivi solo per volontari sani:

11. Funzionalità polmonare nei limiti normali: FEV1 ≥ 80% del predetto (secondo Global Lung Function Initiative, ERS Task Force Lung Function Reference Vales) e rapporto FEV1/FVC > 0,70 allo screening

    Ulteriori criteri di inclusione solo per i pazienti asmatici:

12. Pre-broncodilatatore 60% ≤ FEV1 ≤ 80% del predetto (secondo Global Lung Function Initiative, ERS Task Force Lung Function Reference Vales) e rapporto FEV1/FVC > 0,70 allo screening. Se questo criterio non è soddisfatto allo Screening, il test può essere ripetuto una volta prima del Giorno -1.

13. Test di reversibilità positivo definito da un aumento del FEV1 ≥ 12% e di almeno 200 ml rispetto al valore iniziale 20-30 minuti dopo l'inalazione di 400 μg di Salbutamolo allo screening. Se questo criterio non è soddisfatto allo Screening, il test può essere ripetuto una volta prima del Giorno -1.

    Ulteriori criteri di inclusione solo per i pazienti con BPCO:

14. Maschi e femmine di età compresa tra 40 e 75 anni
15. Fumatori attuali o ex (smesso di fumare > 1 anno) storia minima di fumo di 10 pacchetti-anno (packyears = numero di pacchetti di sigarette al giorno moltiplicato per il numero di anni)
16. 30% ≤ FEV1 < 50% del predetto e FEV1/FVC < 0,70 dopo l'inalazione di 400 μg di salbutamolo. Se questo criterio non è soddisfatto allo Screening, il test può essere ripetuto una volta prima del Giorno -1.

Criteri di esclusione per tutti i soggetti:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Storia documentata di abuso di droghe (nei 12 mesi precedenti lo screening) e/o test antidroga sulle urine positivo allo screening e/o al periodo di trattamento
3. Storia di ipersensibilità agli antagonisti M3, β2-agonisti, corticosteroidi o uno qualsiasi degli eccipienti contenuti in una qualsiasi delle formulazioni utilizzate nello studio;
4. Qualsiasi valore di laboratorio anomalo clinicamente rilevante allo screening che suggerisca una malattia sconosciuta e richieda ulteriori indagini cliniche o che possa influire sulla sicurezza del soggetto o sulla valutazione del risultato dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
5. Disturbi epatici, gastrointestinali, renali, genitourinari, endocrini, metabolici, neurologici o psichiatrici clinicamente rilevanti e non controllati che possono interferire con il completamento con successo di questo protocollo
6. Sierologia allo screening positiva per HIV1 o HIV2 e risultati positivi per epatite che indica epatite B acuta o cronica (es. antigene di superficie HB positivo HBsAg positivo e/o anticorpo HB core positivo anti-HBc) o epatite C (anticorpo HCV);
7. Soggetti con storia di aritmie cardiache sostenute e non sostenute (dimostrate all'ECG) e soggetti con una storia familiare di morte cardiaca improvvisa
8. - Soggetti che hanno condizioni cardiovascolari come, ma non limitate a, cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra di classe NYHA III/IV, cardiopatia ischemica acuta nell'ultimo anno prima dello screening dello studio, che possono influire sulla sicurezza del soggetto o sulla valutazione del risultato dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
9. Diagnosi medica di glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale che, a parere dello sperimentatore, impedirebbe l'uso di agenti anticolinergici"
10. Perdita ematica significativa ≥ 400 ml entro 3 mesi prima dello screening e tra lo screening e il giorno 1;
11. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale nei 3 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio; il ricercatore principale potrebbe prendere in considerazione un tempo più lungo e più appropriato in base all'eliminazione dell'emivita e/o della tossicità a lungo termine del precedente farmaco sperimentale;
12. Esposizione alle radiazioni, inclusa quella del presente studio, escluse le radiazioni di fondo ma inclusi i raggi X diagnostici e altre esposizioni mediche, superiore a 5 mSv negli ultimi 12 mesi o 10 mSv negli ultimi 5 anni. Nessun lavoratore professionalmente esposto, come definito nelle Ionizing Radiation Regulations 1999, parteciperà allo studio.
13. Vene inadatte per puntura venosa ripetuta

14. Eventuali farmaci concomitanti non consentiti

    Ulteriori criteri di esclusione per volontari sani e pazienti asmatici:

15. Uso corrente di qualsiasi prodotto sostitutivo della nicotina o della nicotina

    Ulteriori criteri di esclusione per i pazienti asmatici e con BPCO:

16. Uso di steroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti lo screening e tra lo screening e il giorno 1 (steroidi iniettabili a deposito 6 settimane)
17. Stato respiratorio pericoloso per la vita/instabile inclusa infezione del tratto respiratorio superiore o inferiore, nei 30 giorni precedenti lo screening e tra lo screening e il giorno 1

18. Necessità di ossigenoterapia continua (è consentito ossigeno supplementare non superiore a 2 l/min, solo di notte e/o durante l'esercizio)

    Ulteriori criteri di esclusione solo per i pazienti asmatici:

19. Modifica della dose o del tipo di qualsiasi farmaco per l'asma entro 4 settimane prima della visita di screening
20. Esacerbazione dell'asma nelle 4 settimane precedenti lo screening e tra lo screening e il giorno 1

21. Storia di BPCO o qualsiasi malattia respiratoria cronica diversa dall'asma

    Ulteriori criteri di esclusione solo per i pazienti con BPCO:

22. Modifica della dose o del tipo di qualsiasi farmaco per la BPCO entro 4 settimane prima della visita di screening
23. Riacutizzazione della BPCO nelle 4 settimane precedenti lo screening e tra lo screening e il giorno 1
24. Storia di asma o qualsiasi malattia respiratoria cronica diversa dalla BPCO