Deposição pulmonar de dipropionato de beclometasona/fumarato de formoterol/brometo de glicopirrônio administrado via pMDI em pacientes saudáveis, asmáticos e com DPOC

Critérios de inclusão para todas as disciplinas:

1. Consentimento informado por escrito do sujeito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
2. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m2
3. Capacidade de entender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos e capacidade de ser treinado para usar os dispositivos corretamente na triagem e pré-dose.
4. Sinais vitais normais (PA diastólica 60-90 mmHg, PA sistólica 90-140 mmHg ou 90-150 se >45 anos) na triagem e pré-dose.
5. ECG digitalizado de 12 derivações considerado normal: 60 ≤ frequência cardíaca ≤ 100 bpm, 120 ms ≤ PR ≤ 210 ms, QRS ≤ 120 ms, QTcF ≤ 450 ms (masculino) e ≤ 470 ms (feminino) na triagem e pré-dose

6. Homens que preencham um dos seguintes critérios:

   1. Homens com parceiros não grávidas de mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): eles e/ou seus parceiros com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método de controle de natalidade altamente eficaz além do preservativo masculino desde a assinatura do consentimento informado e até 90 dias após a visita de acompanhamento. Os participantes não devem doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a visita de acompanhamento ou
   2. Homens com parceira grávida WOCBP: devem estar dispostos a usar contracepção masculina (preservativo) a partir da assinatura do consentimento informado e até 90 dias após a consulta de acompanhamento. Os participantes não devem doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a visita de acompanhamento ou
   3. Indivíduos do sexo masculino não férteis (a contracepção não é necessária neste caso) ou
   4. Homens com parceira sem potencial para engravidar (a contracepção não é necessária neste caso).

7. WOCBP preenchendo um dos seguintes critérios:

   1. WOCBP com parceiros férteis: eles e/ou seus parceiros devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz e com baixa dependência do usuário a partir da assinatura do consentimento informado e até 30 dias após a consulta de acompanhamento ou
   2. WOCBP com parceiros masculinos não férteis (a contracepção não é necessária neste caso).

8. Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar definidas como fisiologicamente incapazes de engravidar (i.e. pós-menopausa ou permanentemente estéril). Laqueadura tubária ou intervenções cirúrgicas parciais não são aceitáveis. Se indicado, conforme solicitação do investigador, o status pós-menopausa pode ser confirmado pelos níveis de hormônio folículo-estimulante (de acordo com as faixas laboratoriais locais)

   Critérios adicionais de inclusão para saudáveis/voluntários e pacientes asmáticos:

9. Homens e mulheres de 18 a 55 anos

10. Não ou ex-fumantes que fumaram < 5 maços-ano (maços-ano = número de maços de cigarros por dia vezes o número de anos) e pararam de fumar > 1 ano

    Critérios adicionais de inclusão apenas para voluntários Saudáveis:

11. Função pulmonar dentro dos limites normais: VEF1 ≥ 80% do previsto (de acordo com a Global Lung Function Initiative, ERS Task Force Lung Function Reference Vales) e relação VEF1/FVC > 0,70 na triagem

    Critérios adicionais de inclusão apenas para pacientes asmáticos:

12. Pré-broncodilatador 60% ≤ VEF1 ≤ 80% do previsto (de acordo com a Global Lung Function Initiative, ERS Task Force Lung Function Reference Vales) e relação VEF1/FVC > 0,70 na triagem. Se este critério não for atendido na Triagem, o teste pode ser repetido uma vez antes do Dia -1.

13. Teste de reversibilidade positivo definido por um aumento no VEF1 ≥ 12% e pelo menos 200 ml em comparação com o valor inicial 20-30 minutos após a inalação de 400 μg de salbutamol na triagem. Se este critério não for atendido na Triagem, o teste pode ser repetido uma vez antes do Dia -1.

    Critérios de inclusão adicionais apenas para pacientes com DPOC:

14. Homens e mulheres de 40 a 75 anos
15. Fumantes ou ex-fumantes (pararam de fumar > 1 ano) história tabágica mínima de 10 anos-maço (anos-maço = número de maços de cigarro por dia vezes o número de anos)
16. 30% ≤ VEF1 < 50% do previsto e VEF1/CVF < 0,70 após inalação de 400 μg de Salbutamol. Se este critério não for atendido na Triagem, o teste pode ser repetido uma vez antes do Dia -1.

Critérios de exclusão para todas as disciplinas:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. História documentada de abuso de drogas (dentro de 12 meses antes da triagem) e/ou teste de drogas na urina positivo na triagem e/ou no período de tratamento
3. História de hipersensibilidade aos Antagonistas M3, β2-agonistas, corticosteróides ou qualquer um dos excipientes contidos em qualquer uma das formulações usadas no estudo;
4. Qualquer valor laboratorial anormal clinicamente relevante na triagem sugerindo uma doença desconhecida e exigindo investigação clínica adicional ou que possa afetar a segurança do sujeito ou a avaliação do resultado do estudo de acordo com o julgamento do investigador
5. Distúrbio hepático, gastrointestinal, renal, geniturinário, endócrino, metabólico ou psiquiátrico clinicamente relevante e descontrolado que pode interferir na conclusão bem-sucedida deste protocolo
6. Sorologia na triagem positiva para HIV1 ou HIV2 e resultados positivos para hepatite que indicam hepatite B aguda ou crônica (ou seja, antigénio de superfície HB positivo HBsAg positivo e/ou anticorpo núcleo HB positivo anti-HBc) ou Hepatite C (anticorpo VHC);
7. Indivíduos com histórico de arritmias cardíacas sustentadas e não sustentadas (demonstrado por ECG) e indivíduos com histórico familiar de morte súbita cardíaca
8. Indivíduos que têm condição cardiovascular, como, entre outros, doença cardíaca isquêmica instável, insuficiência ventricular esquerda classe III/IV da NYHA, doença cardíaca isquêmica aguda no último ano antes da triagem do estudo, que pode afetar a segurança do indivíduo ou a avaliação do resultado do estudo de acordo com o julgamento do investigador
9. Diagnóstico médico de glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática ou obstrução do colo vesical que, na opinião do investigador, impediria o uso de agentes anticolinérgicos"
10. Perda significativa de sangue ≥ 400 ml dentro de 3 meses antes da triagem e entre a triagem e o Dia 1;
11. Participação em outro ensaio clínico com um medicamento experimental nos 3 meses anteriores à administração do medicamento em estudo; um tempo mais longo e mais apropriado poderia ser considerado pelo investigador principal com base na eliminação da meia-vida e/ou toxicidade de longo prazo do medicamento em investigação anterior;
12. Exposição à radiação, incluindo a do presente estudo, excluindo radiação de fundo, mas incluindo radiografias de diagnóstico e outras exposições médicas, excedendo 5 mSv nos últimos 12 meses ou 10 mSv nos últimos 5 anos. Nenhum trabalhador exposto ocupacionalmente, conforme definido nos Regulamentos de Radiação Ionizante de 1999, deve participar do estudo.
13. Veias inadequadas para punção venosa repetida

14. Qualquer medicação concomitante não permitida

    Critérios adicionais de exclusão para voluntários saudáveis ​​e pacientes asmáticos:

15. Uso atual de qualquer produto de reposição de nicotina ou nicotina

    Critérios adicionais de exclusão para pacientes asmáticos e com DPOC:

16. Uso de esteróides sistêmicos nas 4 semanas anteriores à triagem e entre a triagem e o Dia 1 (esteróides de depósito injetáveis ​​6 semanas)
17. Estado respiratório instável/com risco de vida, incluindo infecção do trato respiratório superior ou inferior, nos 30 dias anteriores à triagem e entre a triagem e o Dia 1

18. Necessidade de oxigenoterapia contínua (oxigênio suplementar não superior a 2 l/min, somente à noite e/ou durante o exercício é permitido)

    Critérios adicionais de exclusão apenas para pacientes asmáticos:

19. Mudança na dose ou tipo de qualquer medicamento para asma dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem
20. Exacerbação da asma nas 4 semanas anteriores à triagem e entre a triagem e o Dia 1

21. Histórico de DPOC ou qualquer doença respiratória crônica que não seja asma

    Critérios de exclusão adicionais apenas para pacientes com DPOC:

22. Mudança na dose ou tipo de qualquer medicamento para DPOC dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem
23. Exacerbação da DPOC nas 4 semanas anteriores à triagem e entre a triagem e o Dia 1
24. Histórico de asma ou qualquer doença respiratória crônica que não seja DPOC