Sicurezza ed efficacia dell'associazione di Tirabrutinib ed Entospletinib con e senza Obinutuzumab negli adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC)

Criteri chiave di inclusione:

• Documentazione di LLC recidivante o refrattaria
• Richiedere il trattamento secondo i criteri modificati del Workshop internazionale sulla LLC (IWCLL) 2008; gli adulti senza malattia misurabile radiograficamente (definita come ≥ 1 lesione > 1,5 centimetri (cm) di diametro valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)) devono sottoporsi a valutazione del midollo osseo allo screening
• Funzionalità ematologica adeguata: conta piastrinica ≥ 50 × 10^9/litro (L), conta dei neutrofili ≥ 1 × 10^9/L, emoglobina ≥ 8 grammi per decilitro (g/dL) a meno che valori inferiori non siano direttamente attribuibili al midollo osseo documentato onere della CLL
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 millilitri al minuto (mL/min)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia attribuito alla sindrome di Gilbert e aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Assenza di virus attivo dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite B (HBV) e infezione da virus dell'epatite C (HCV)

• Soddisfa i seguenti criteri:

  • Per le donne in età fertile, disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali o utilizzare un metodo contraccettivo specificato dal protocollo come descritto nel protocollo dello studio
  • I maschi di potenziale riproduttivo che intrattengono rapporti sessuali devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi specificati dal protocollo come descritto nel protocollo dello studio
• In grado di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio

Criteri chiave di esclusione:

• Trasformazione nota della CLL (cioè trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica)
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Progressione del trattamento con qualsiasi inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK), tirosina chinasi della milza (SYK), fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), linfoma a cellule B 2 (BCL-2) o obinutuzumab. La storia del trattamento e della risposta alla malattia dei partecipanti con precedente trattamento con agenti in queste classi deve essere rivista dallo sponsor o dall'ufficio del gruppo di studio tedesco sulla LLC prima dell'arruolamento per chiarire la sensibilità a questi trattamenti
• Qualsiasi trattamento per la CLL diverso dai corticosteroidi per la gestione sintomatica entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Partecipazione a una sperimentazione clinica terapeutica concomitante a meno che tutto il trattamento non sia completo con la sola sorveglianza continua
• Diagnosi o preoccupazione per leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Anamnesi di sindrome mielodisplastica o altro tumore maligno diverso dalla CLL, ad eccezione dei seguenti: qualsiasi tumore maligno in completa remissione da 3 anni, carcinoma basocellulare locale o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richiede solo terapia ormonale e con normale antigene prostatico specifico per ≥1 anno prima dell'inizio della terapia in studio
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Donne in gravidanza o che allattano (è necessario un test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e mensilmente durante la terapia)
• Malattia autoimmune attiva o necessità di una dose superiore a 10 mg di prednisone al giorno a meno che non sia per la gestione dei sintomi della CLL
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 12 mesi dalla randomizzazione; i partecipanti che richiedono l'anticoagulazione terapeutica per qualsiasi indicazione devono essere discussi con il medico collaboratore del gruppo di studio tedesco sulla LLC (GCLLSG) e/o con il monitor medico prima dello screening
• Uso cronico previsto di forti induttori del CYP3A4/CYP2C9, moderati induttori del CYP2C9 o forti induttori della P-gp durante lo studio; l'uso entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio deve essere evitato
• Requisito per la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI).
• Dimostrazione dell'intervallo QT corretto (QTc) > 450 millisecondi o necessità di un trattamento in corso con farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.