Tirabrutinib 和 Entospletinib 联合使用和不使用 Obinutuzumab 治疗成人慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的安全性和有效性
2021年12月17日 更新者：Gilead Sciences
一项前瞻性、开放标签、多中心、2 期试验，以评估 Tirabrutinib (GS-4059) 和 Entospletinib 联合使用和不使用 Obinutuzumab 在慢性淋巴细胞白血病受试者中的安全性和有效性
本研究的主要目的是确定 tirabrutinib（以前称为 GS-4059）和 entospletinib 与 obinutuzumab 联合治疗成人复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的初步疗效。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
36
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Aschaffenburg、德国、63739
- Studienzentrum Aschaffenburg
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Bremen、德国、28239
- Evangelisches Diakoniekrankenhaus Bremen Hämatologie
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Dortmund、德国、D-44137
- St.-Johannes-Hospital
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Freiburg、德国、79106
- University Medical Center Freiburg
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Hamburg、德国、22081
- Onkologische Schwerpunktpraxis Lerchenfeld
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Heidelberg、德国、69120
- Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Innere Medizin V
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Herne、德国、44625
- Marienhospital Herne, Dept. of Internal Medicine
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Kiel、德国、24105
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Innere Medizin II - Hämatologie und Onkologie
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Köln、德国、50937
- Uniklinik Köln Klinik I für Innere Medizin
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Manheim、德国、68161
- Mannheimer Onkologie Praxis
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Münster、德国、48149
- Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und Onkologie
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Reutlingen、德国、72764
- Kreiskliniken Reutlingen GmbH Klinikum am Steinenberg
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Saarbrücken、德国、66113
- Praxis fur Hamatologie und Onkologie
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Stuttgart、德国、70376
- Robert-Bosch-Krakenhaus
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Ulm、德国、89081
- Universitätsklinik Ulm - Klinik für Innere Medizin III
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
关键纳入标准：
- 复发或难治性 CLL 的记录
- 需要根据修改后的 CLL 国际研讨会 (IWCLL) 2008 标准进行治疗；没有影像学可测量疾病的成年人（定义为通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 评估的 ≥ 1 个直径 > 1.5 厘米 (cm) 的病灶）必须在筛选时进行骨髓评估
- 足够的血液学功能：血小板计数 ≥ 50 × 10^9/升 (L)，中性粒细胞计数 ≥ 1 × 10^9/L，血红蛋白 ≥ 8 克/分升 (g/dL)，除非较低的值直接归因于有记录的骨髓CLL的负担
- 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 毫升/分钟 (mL/min)
- 总胆红素≤ 1.5× 机构正常上限 (ULN) 除非归因于吉尔伯特综合征和天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5×ULN
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) ≤ 2
- 没有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 感染和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染
满足以下条件：
- 对于有生育潜力的女性，愿意放弃性交或使用研究方案中描述的方案指定的避孕方法
- 进行性交的具有生殖潜力的男性必须同意使用研究方案中描述的方案指定的避孕方法
- 能够遵守学习程序和限制
关键排除标准：
- 已知的 CLL 转化（即里氏转化、幼淋巴细胞白血病）
- 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累
- 用布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)、脾脏酪氨酸激酶 (SYK)、磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)、B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 或 obinutuzumab 的任何抑制剂治疗的进展。 申办者或德国 CLL 研究组办公室应在入组前审查曾接受过这些类别药物治疗的参与者的治疗和疾病反应史，以阐明对这些治疗的敏感性
- 在研究治疗开始后 28 天内，除皮质类固醇以外的任何 CLL 治疗用于对症治疗
- 参与同时进行的治疗性临床试验，除非所有治疗都已完成且仅进行持续监测
- 进行性多灶性脑白质病的诊断或担忧
- 骨髓增生异常综合征或除 CLL 以外的其他恶性肿瘤的病史，以下情况除外：已完全缓解 3 年的任何恶性肿瘤，充分治疗的局部基底细胞或皮肤鳞状细胞癌，原位宫颈癌，浅表性膀胱癌，没有已知转移性疾病且不需要治疗或仅需要激素治疗且在研究治疗开始前 ≥ 1 年前列腺特异性抗原正常的无症状前列腺癌
- 需要全身治疗的活动性感染
- 孕妇或哺乳期妇女（在治疗开始前 7 天内和治疗期间每月一次，所有有生育能力的女性都需要进行阴性妊娠试验）
- 活动性自身免疫性疾病或需要高于每天 10 毫克的泼尼松，除非是为了控制 CLL 症状
- 随机分组后 12 个月内有中风或颅内出血史；在筛选之前，应与德国 CLL 研究组 (GCLLSG) 的合作医师和/或医疗监督员讨论因任何适应症需要抗凝治疗的参与者
- 在研究期间预期长期使用强 CYP3A4/CYP2C9 诱导剂、中度 CYP2C9 诱导剂或强 P-gp 诱导剂；应避免在研究治疗药物首次给药后 2 周内使用
- 质子泵抑制剂 (PPI) 治疗的要求
- 证明校正后的 QT (QTc) 间期 > 450 毫秒或需要使用延长 QT 间期的伴随药物进行持续治疗
注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Tirabrutinib + Entospletinib
参与者将接受 tirabrutinib 80 mg（4 x 20 mg 片剂/2 x 40 mg 片剂/1 x 80 mg 片剂）+ entospletinib 400 mg（2 x 200 mg 片剂）长达 104 周。
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每天口服一次
其他名称：
每天口服一次
其他名称：
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实验性的：Tirabrutinib + Entospletinib + Obinutuzumab
参与者将接受 tirabrutinib 80 mg（4 x 20 mg 片剂/2 x 40 mg 片剂/1 x 80 mg 片剂）+ entospletinib 400 mg（2 x 200 mg 片剂）长达 104 周 + obinutuzumab 100 mg 第 1 天，900在第 1 天或第 2 天服用 mg，随后在第 2、3、5、9、13、17 和 21 周的第 1 天服用 1000 mg，最多 8 剂。
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每天口服一次
其他名称：
每天口服一次
其他名称：
静脉内给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究者使用修改后的 2008 年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (IWCLL) 标准在第 25 周评估的完全缓解率/完全缓解伴骨髓不完全恢复 (CR/CRi) 的比率
大体时间：第 25 周
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根据修订后的 IWCLL 2008 标准，第 25 周时的 CR 率定义为在第 25 周时达到 CR/完全缓解但骨髓 (CRi) 不完全恢复的参与者百分比。
CR：满足以下标准且无疾病相关症状：无淋巴结肿大 > 1.5 cm/肝肿大/脾肿大；淋巴细胞 < 4000/μL；骨髓样本必须是正常细胞，含有 30% 的淋巴细胞且无 B 淋巴结节；血小板 > 100,000/µL；血红蛋白 > 11 克/分升；和中性粒细胞 > 1500/µL。
CRi：CR 标准（无淋巴结肿大 > 1.5 cm/肝肿大/脾肿大；淋巴细胞 < 4000/μL；骨髓 [低细胞] 淋巴细胞 30%，无 B 淋巴结），持续性贫血/血小板减少症/中性粒细胞减少症与 CLL 无关但与 CLL 相关药物毒性。
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第 25 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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由研究者在第 25 周使用修改后的 IWCLL 2008 标准评估的具有骨髓微小残留病 (CR/BM MRD) 阴性的 CR 率
大体时间：第 25 周
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第 25 周时的 CR/BM MRD 率定义为根据修改后的 IWCLL 2008 标准达到 CR/CRi 并且在第 25 周时达到 BM MRD 阴性的参与者的百分比。
CR：满足以下标准且无疾病相关症状：无淋巴结肿大 > 1.5 cm/肝肿大/脾肿大；淋巴细胞 < 4000/μL；骨髓样本必须是正常细胞，含有 30% 的淋巴细胞且无 B 淋巴结节；血小板 > 100,000/µL；血红蛋白 > 11 克/分升；和中性粒细胞 > 1500/µL。
CRi：CR 标准（无淋巴结肿大 > 1.5 cm/肝肿大/脾肿大；淋巴细胞 < 4000/μL；骨髓 [低细胞] 淋巴细胞 30%，无 B 淋巴结），持续性贫血/血小板减少症/中性粒细胞减少症与 CLL 无关但与 CLL 相关药物毒性。
使用四色流式细胞仪 (FACS) 评估 MRD 反应，MRD 阴性定义为每 10,000 个白细胞中有一个 CLL 细胞 [0.01%]，即 <10^-4，如果参与者的疾病负担是低于这个门槛。
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第 25 周
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由研究者在第 25 周使用修改后的 IWCLL 2008 标准评估的具有外周最小残留病 (CR/PB MRD) 阴性的 CR 率
大体时间：第 25 周
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第 25 周时的 CR/PB MRD 率定义为根据修改后的 IWCLL 2008 标准达到 CR/CRi 并且在第 25 周时达到 PB MRD 阴性的参与者的百分比。
CR：满足以下标准且无疾病相关症状：无淋巴结肿大 > 1.5 cm/肝肿大/脾肿大；淋巴细胞 < 4000/μL；骨髓样本必须是正常细胞，含有 30% 的淋巴细胞且无 B 淋巴结节；血小板 > 100,000/µL；血红蛋白 > 11 克/分升；和中性粒细胞 > 1500/µL。
CRi：CR 标准（无淋巴结肿大 > 1.5 cm/肝肿大/脾肿大；淋巴细胞 < 4000/μL；骨髓 [低细胞] 淋巴细胞 30%，无 B 淋巴结），持续性贫血/血小板减少症/中性粒细胞减少症与 CLL 无关但与 CLL 相关药物毒性。
使用 FACS 评估 MRD 反应，MRD 阴性定义为每 10,000 个白细胞中有一个 CLL 细胞 [0.01%]，即 <10^-4，如果参与者的疾病负担低于该阈值，则参与者被定义为 MRD 阴性。
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第 25 周
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总缓解率 (ORR)，由研究者在第 25 周使用修改后的 IWCLL 2008 标准评估
大体时间：第 25 周
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ORR 是根据修改后的 IWCLL 2008 标准评估的，定义为达到 CR、CRi、部分缓解（PR；包括结节部分缓解 [nPR]）和 PR 伴淋巴细胞增多 (PR-L) 的参与者百分比。
CR 和 CRi：满足结果测量 1、2 和 3 中定义的所有标准。PR：≥ 2 个：淋巴细胞减少 ≥ 50%、淋巴结肿大、肝脏大小、脾脏大小，以及淋巴细胞减少 50%骨髓浸润；和 ≥ 1 个：中性粒细胞 > 1500/μL 或比基线增加 ≥ 50%，血小板 ≥ 100,000/μL 或比基线增加 ≥ 50%，血红蛋白 >11 g/dL 或比基线增加 ≥ 50%。
PR-L：满足PR标准；然而，可能存在与治疗相关的淋巴细胞增多症。
nPR：满足 CR/CRi 的所有标准，但骨髓显示淋巴结节。
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第 25 周
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经历任何治疗紧急不良事件 (AE) 和治疗紧急严重不良事件 (SAE) 的参与者百分比
大体时间：第一次给药日期到最后一次给药日期（最长：105.9 周）加 30 天
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治疗紧急 AE 定义为在研究药物首次给药之日或之后但不迟于永久停用研究药物后 30 天发生或严重程度恶化的 AE，或导致停用研究药物的 AE。
SAE 被定义为在任何剂量下都会导致以下任何情况的事件：死亡、危及生命、住院治疗或延长现有住院治疗、持续或严重的残疾/无能力、先天性异常/出生缺陷、或医学上重要的事件或反应。
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第一次给药日期到最后一次给药日期（最长：105.9 周）加 30 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kutsch, N et al. A Prospective, Open-Label, Multicenter, Phase 2 Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of the Combination of Tirabrutinib (ONO/GS-4059) and Entospletinib with and without Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), Blood (2019) 134 (Supplement_1): 4297.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年4月6日
初级完成 (实际的)
2019年2月20日
研究完成 (实际的)
2020年10月1日
研究注册日期
首次提交
2016年12月2日
首先提交符合 QC 标准的
2016年12月2日
首次发布 (估计)
2016年12月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年12月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年12月17日
最后验证
2021年12月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- GS-US-401-2076
- 2016-002768-15 (EudraCT编号)
- CLLRUmbrella2 (其他标识符：German CLL Study Group)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
是的
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慢性淋巴细胞白血病的临床试验
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