Seguridad y eficacia de la combinación de tirabrutinib y entospletinib con y sin obinutuzumab en adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)

Criterios clave de inclusión:

• Documentación de LLC recidivante o refractaria
• Requerir tratamiento según los criterios modificados del Taller internacional sobre CLL (IWCLL) de 2008; los adultos sin enfermedad medible radiográficamente (definida como ≥ 1 lesión > 1,5 centímetros (cm) de diámetro evaluada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)) deben someterse a una evaluación de la médula ósea en la selección
• Función hematológica adecuada: recuento de plaquetas ≥ 50 × 10^9/litro (L), recuento de neutrófilos ≥ 1 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 8 gramos por decilitro (g/dL) a menos que los valores más bajos sean directamente atribuibles a la médula ósea documentada carga de LLC
• Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 50 mililitros por minuto (mL/min)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN) a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert y aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
• Ausencia de infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC)

• Satisface los siguientes criterios:

  • Para mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo especificado en el protocolo como se describe en el protocolo del estudio
  • Los hombres en edad reproductiva que tengan relaciones sexuales deben aceptar usar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, tal como se describe en el protocolo del estudio.
• Capaz de cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio.

Criterios clave de exclusión:

• Transformación conocida de CLL (es decir, transformación de Richter, leucemia prolinfocítica)
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)
• Progresión en el tratamiento con cualquier inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), tirosina quinasa de bazo (SYK), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), linfoma de células B 2 (BCL-2) u obinutuzumab. El patrocinador o la oficina del German CLL Study Group deben revisar el tratamiento y el historial de respuesta a la enfermedad de los participantes con tratamiento previo con agentes de estas clases antes de la inscripción para aclarar la sensibilidad a estos tratamientos.
• Cualquier tratamiento para la LLC que no sea corticosteroides para el control sintomático dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Participación en un ensayo clínico terapéutico concurrente a menos que todo el tratamiento esté completo con solo vigilancia continua
• Diagnóstico o preocupación por la leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Antecedentes de síndrome mielodisplásico u otra neoplasia maligna distinta de la LLC, excepto por lo siguiente: cualquier neoplasia maligna que haya estado en remisión completa durante 3 años, carcinoma local de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de terapia o que solo requiere terapia hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ≥1 año antes del inicio de la terapia del estudio
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Mujeres embarazadas o lactantes (se requiere una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante la terapia)
• Enfermedad autoinmune activa o la necesidad de más de 10 mg diarios de prednisona, a menos que sea para el control de los síntomas de la CLL
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 12 meses posteriores a la aleatorización; los participantes que requieran anticoagulación terapéutica por cualquier indicación deben ser discutidos con el médico colaborador y/o monitor médico del German CLL Study Group (GCLLSG) antes de la selección
• Uso crónico anticipado de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C9, inductores moderados de CYP2C9 o inductores potentes de P-gp durante el estudio; se debe evitar el uso dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Requisito para la terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP)
• Demostración de intervalo QT corregido (QTc) > 450 milisegundos o necesidad de tratamiento continuo con medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT

Nota: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.