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Segurança e eficácia da combinação de tirabrutinibe e entospletinibe com e sem obinutuzumabe em adultos com leucemia linfocítica crônica (LLC)

17 de dezembro de 2021 atualizado por: Gilead Sciences

Um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, de fase 2 para avaliar a segurança e a eficácia da combinação de tirabrutinibe (GS-4059) e entospletinibe com e sem obinutuzumabe em indivíduos com leucemia linfocítica crônica

O objetivo principal deste estudo é determinar a eficácia preliminar da combinação de tirabrutinib (anteriormente GS-4059) e entospletinib com obinutuzumab em adultos com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária (LLC).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

36

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Aschaffenburg, Alemanha, 63739
        • Studienzentrum Aschaffenburg
      • Bremen, Alemanha, 28239
        • Evangelisches Diakoniekrankenhaus Bremen Hämatologie
      • Dortmund, Alemanha, D-44137
        • St.-Johannes-Hospital
      • Freiburg, Alemanha, 79106
        • University Medical Center Freiburg
      • Hamburg, Alemanha, 22081
        • Onkologische Schwerpunktpraxis Lerchenfeld
      • Heidelberg, Alemanha, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Innere Medizin V
      • Herne, Alemanha, 44625
        • Marienhospital Herne, Dept. of Internal Medicine
      • Kiel, Alemanha, 24105
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Innere Medizin II - Hämatologie und Onkologie
      • Köln, Alemanha, 50937
        • Uniklinik Köln Klinik I für Innere Medizin
      • Manheim, Alemanha, 68161
        • Mannheimer Onkologie Praxis
      • Münster, Alemanha, 48149
        • Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und Onkologie
      • Reutlingen, Alemanha, 72764
        • Kreiskliniken Reutlingen GmbH Klinikum am Steinenberg
      • Saarbrücken, Alemanha, 66113
        • Praxis für Hämatologie und Onkologie
      • Stuttgart, Alemanha, 70376
        • Robert-Bosch-Krakenhaus
      • Ulm, Alemanha, 89081
        • Universitätsklinik Ulm - Klinik für Innere Medizin III

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Principais Critérios de Inclusão:

  • Documentação de LLC recidivante ou refratária
  • Exigir tratamento de acordo com os critérios modificados do International Workshop on CLL (IWCLL) 2008; adultos sem doença mensurável radiograficamente (definida como ≥ 1 lesão > 1,5 centímetros (cm) de diâmetro, avaliada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM)) deve ter avaliação da medula óssea na triagem
  • Função hematológica adequada: contagem de plaquetas ≥ 50 × 10^9/litro (L), contagem de neutrófilos ≥ 1 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 8 gramas por decilitro (g/dL), a menos que valores mais baixos sejam diretamente atribuíveis à medula óssea documentada fardo da LLC
  • Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mililitros por minuto (mL/min)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior normal institucional (LSN), a menos que atribuído à síndrome de Gilbert e aspartato transaminase (AST)/alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  • Ausência de infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV)

  • Satisfaz os seguintes critérios:

    • Para mulheres com potencial para engravidar, vontade de se abster de relações sexuais ou usar um método contraceptivo especificado pelo protocolo, conforme descrito no protocolo do estudo
    • Os homens com potencial reprodutivo que se envolvem em relações sexuais devem concordar em usar o(s) método(s) de contracepção especificado(s) no protocolo, conforme descrito no protocolo do estudo
  • Capaz de cumprir os procedimentos e restrições do estudo

Principais Critérios de Exclusão:

  • Transformação conhecida da LLC (isto é, transformação de Richter, leucemia prolinfocítica)
  • Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
  • Progressão no tratamento com qualquer inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK), tirosina quinase do baço (SYK), fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), linfoma de células B 2 (BCL-2) ou obinutuzumabe. O histórico de tratamento e resposta à doença dos participantes com tratamento anterior com agentes nessas classes deve ser revisado pelo patrocinador ou pelo escritório alemão do Grupo de Estudo da LLC antes da inscrição para esclarecer a sensibilidade a esses tratamentos
  • Qualquer tratamento para LLC que não sejam corticosteroides para controle sintomático dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo
  • Participação em um ensaio clínico terapêutico concomitante, a menos que todo o tratamento esteja completo apenas com vigilância contínua
  • Diagnóstico ou preocupação com leucoencefalopatia multifocal progressiva
  • História de síndrome mielodisplásica ou outra malignidade diferente da LLC, exceto para o seguinte: qualquer malignidade que tenha estado em remissão completa por 3 anos, carcinoma basocelular local ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer superficial da bexiga, câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia ou requerendo apenas terapia hormonal e com antígeno específico da próstata normal por ≥1 ano antes do início da terapia do estudo
  • Infecção ativa que requer terapia sistêmica
  • Mulheres grávidas ou lactantes (é necessário um teste de gravidez negativo para todas as mulheres com potencial para engravidar até 7 dias antes do início do tratamento e mensalmente durante a terapia)
  • Doença autoimune ativa ou necessidade de prednisona 10 mg diariamente, a menos que seja para o controle dos sintomas da LLC
  • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 12 meses após a randomização; os participantes que necessitam de anticoagulação terapêutica para qualquer indicação devem ser discutidos com o médico colaborador e/ou monitor médico do Grupo Alemão de Estudo da LLC (GCLLSG) antes da triagem
  • Uso crônico antecipado de indutores fortes de CYP3A4/CYP2C9, indutores moderados de CYP2C9 ou indutores fortes de P-gp durante o estudo; o uso dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo deve ser evitado
  • Requisito para terapia com inibidor da bomba de prótons (IBP)
  • Demonstração de intervalo QT corrigido (QTc) > 450 milissegundos ou necessidade de tratamento contínuo com medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT

Observação: outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tirabrutinibe + Entospletinibe
Os participantes receberão tirabrutinibe 80 mg (4 comprimidos de 20 mg/2 comprimidos de 40 mg/1 comprimido de 80 mg) + entopletinibe 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) por até 104 semanas.
Medicamento: Tirabrutinibe
Administrado por via oral uma vez ao dia
Outros nomes:
  • GS-4059
  • ONO-4059
Medicamento: Entospletinibe
Administrado por via oral uma vez ao dia
Outros nomes:
  • GS-9973
Experimental: Tirabrutinibe + Entospletinibe + Obinutuzumabe
Os participantes receberão tirabrutinibe 80 mg (4 comprimidos de 20 mg/ 2 comprimidos de 40 mg/ 1 comprimido de 80 mg) + entopletinibe 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) por até 104 semanas + obinutuzumabe 100 mg no dia 1, 900 mg no dia 1 ou 2 e 1000 mg subsequentemente até 8 doses no dia 1 das semanas 2, 3, 5, 9, 13, 17 e 21.
Medicamento: Tirabrutinibe
Administrado por via oral uma vez ao dia
Outros nomes:
  • GS-4059
  • ONO-4059
Medicamento: Entospletinibe
Administrado por via oral uma vez ao dia
Outros nomes:
  • GS-9973
Medicamento: Obinutuzumabe
Administrado por via intravenosa
Outros nomes:
  • GA101
  • Gazyvaro®
  • Gazyva®

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de remissão completa/remissão completa com recuperação incompleta da medula óssea (CR/CRi), avaliada pelo investigador usando os critérios de 2008 do Workshop Internacional Modificado sobre Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL) na semana 25
Prazo: Semana 25
A taxa de CR de acordo com os critérios IWCLL 2008 modificados na Semana 25 foi definida como a porcentagem de participantes que alcançaram CR/remissão completa com recuperação incompleta da medula óssea (CRi) na Semana 25. RC: preenchendo os seguintes critérios e sem sintomas relacionados à doença: sem linfadenopatia > 1,5 cm/hepatomegalia/esplenomegalia; linfócitos < 4000/μL; amostra de medula óssea deve ser normocelular com 30% de linfócitos e sem nódulos linfóides B; plaquetas > 100.000/µL; hemoglobina > 11 g/dL; e neutrófilos > 1500/µL. CRi: critérios CR (sem linfadenopatia > 1,5 cm/hepatomegalia/esplenomegalia; linfócitos < 4000/μL; medula óssea [hipocelular] com 30% de linfócitos e sem nódulos linfóides B), anemia persistente/trombocitopenia/neutropenia não relacionada à LLC, mas relacionada a toxicidade de drogas.
Semana 25

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de RC com Negatividade de Doença Residual Mínima da Medula Óssea (CR/BM MRD), conforme avaliado pelo investigador usando os critérios IWCLL 2008 modificados na semana 25
Prazo: Semana 25
A taxa de CR/BM MRD na semana 25 foi definida como a porcentagem de participantes que atingiram CR/CRi de acordo com os critérios IWCLL modificados de 2008 e também atingiram negatividade de BM MRD na semana 25. RC: preenchendo os seguintes critérios e sem sintomas relacionados à doença: sem linfadenopatia > 1,5 cm/hepatomegalia/esplenomegalia; linfócitos < 4000/μL; amostra de medula óssea deve ser normocelular com 30% de linfócitos e sem nódulos linfóides B; plaquetas > 100.000/µL; hemoglobina > 11 g/dL; e neutrófilos > 1500/µL. CRi: critérios CR (sem linfadenopatia > 1,5 cm/hepatomegalia/esplenomegalia; linfócitos < 4000/μL; medula óssea [hipocelular] com 30% de linfócitos e sem nódulos linfóides B), anemia persistente/trombocitopenia/neutropenia não relacionada à LLC, mas relacionada a toxicidade de drogas. A resposta MRD foi avaliada com citometria de fluxo de quatro cores (FACS) e a negatividade MRD foi definida como uma célula CLL por 10.000 leucócitos [0,01%], ou seja, <10^-4 e os participantes foram definidos como MRD negativo se sua carga de doença fosse abaixo deste limiar.
Semana 25
Taxa de RC com Negatividade de Doença Residual Mínima Periférica (CR/PB MRD), conforme avaliado pelo investigador usando os critérios IWCLL 2008 modificados na semana 25
Prazo: Semana 25
A taxa de CR/PB MRD na Semana 25 foi definida como a porcentagem de participantes que atingiram CR/CRi de acordo com os critérios IWCLL modificados de 2008 e também alcançaram negatividade de PB MRD na Semana 25. RC: preenchendo os seguintes critérios e sem sintomas relacionados à doença: sem linfadenopatia > 1,5 cm/hepatomegalia/esplenomegalia; linfócitos < 4000/μL; amostra de medula óssea deve ser normocelular com 30% de linfócitos e sem nódulos linfóides B; plaquetas > 100.000/µL; hemoglobina > 11 g/dL; e neutrófilos > 1500/µL. CRi: critérios CR (sem linfadenopatia > 1,5 cm/hepatomegalia/esplenomegalia; linfócitos < 4000/μL; medula óssea [hipocelular] com 30% de linfócitos e sem nódulos linfóides B), anemia persistente/trombocitopenia/neutropenia não relacionada à LLC, mas relacionada a toxicidade de drogas. A resposta MRD foi avaliada com FACS e a negatividade MRD foi definida como uma célula CLL por 10.000 leucócitos [0,01%], ou seja, <10^-4 e os participantes foram definidos como MRD negativos se sua carga de doença estivesse abaixo desse limite.
Semana 25
Taxa de resposta geral (ORR), conforme avaliado pelo investigador usando os critérios IWCLL 2008 modificados na semana 25
Prazo: Semana 25
A ORR foi avaliada com base nos critérios IWCLL 2008 modificados e foi definida como a porcentagem de participantes que atingiram CR, CRi, remissão parcial (PR; incluindo resposta parcial nodular [nPR]) e PR com linfocitose (PR-L). CR e CRi: atender a todos os critérios definidos nas medidas de resultado 1, 2 e 3. PR: ≥ 2 destes: ≥ 50% de redução nos linfócitos, linfadenopatia, tamanho do fígado, tamanho do baço e 50% de redução no infiltrados na medula óssea; e ≥ 1 destes: neutrófilos > 1500/μL ou ≥ 50% de aumento desde a linha de base, plaquetas ≥ 100.000/µL ou ≥ 50% de aumento desde a linha de base, hemoglobina >11 g/dL ou ≥ 50% de aumento desde a linha de base. PR-L: atende aos critérios de PR; entretanto, uma linfocitose relacionada ao tratamento pode estar presente. nPR: Todos os critérios para CR/CRi foram preenchidos, mas a medula óssea apresentava nódulos linfóides.
Semana 25
Porcentagem de participantes que experimentaram quaisquer eventos adversos emergentes do tratamento (EAs) e eventos adversos graves emergentes do tratamento (SAEs)
Prazo: Data da primeira dose até a data da última dose (máximo: 105,9 semanas) mais 30 dias
Um EA emergente do tratamento é definido como um EA que ocorre ou piora em gravidade na data ou após a data da primeira dose do medicamento em estudo, mas não mais de 30 dias após a descontinuação permanente do medicamento em estudo ou um EA que leva à descontinuação do medicamento em estudo. Um SAE é definido como um evento que, em qualquer dose, resultou em qualquer um dos seguintes: morte, risco de vida, internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente, deficiência/incapacidade persistente ou significativa, anomalia congênita/defeito congênito, ou um evento ou reação medicamente importante.
Data da primeira dose até a data da última dose (máximo: 105,9 semanas) mais 30 dias

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Gilead Sciences

Colaboradores

German CLL Study Group

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

  • Kutsch, N et al. A Prospective, Open-Label, Multicenter, Phase 2 Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of the Combination of Tirabrutinib (ONO/GS-4059) and Entospletinib with and without Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), Blood (2019) 134 (Supplement_1): 4297.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

6 de abril de 2017

Conclusão Primária (Real)

20 de fevereiro de 2019

Conclusão do estudo (Real)

1 de outubro de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

2 de dezembro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

2 de dezembro de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

6 de dezembro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

21 de dezembro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

17 de dezembro de 2021

Última verificação

1 de dezembro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • GS-US-401-2076
  • 2016-002768-15 (Número EudraCT)
  • CLLRUmbrella2 (Outro identificador: German CLL Study Group)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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