ABI-009 (Nab-sirolimus) in pazienti con sindrome di Leigh o simil-Leigh confermata geneticamente

Criterio di inclusione:

Un paziente sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti allo screening:

1. Diagnosi di sindrome di Leigh o simile a Leigh geneticamente confermata, nonché evidenza clinica documentata (incluse manifestazioni neurologiche dimostrate) della sindrome, come confermato dallo sperimentatore.
2. Gravità della malattia moderata basata su un punteggio NPMDS di> 15 nelle sezioni da I a III, incluse.
3. Pazienti maschi o femmine, ≥2 e ≤17 anni di età al momento dell'arruolamento.
4. Peso corporeo ≥5 kg (11 libbre) al momento dell'arruolamento.
5. Malattia cronica e stabile, come determinato dallo sperimentatore, per un minimo di 3 mesi prima dell'arruolamento. Ciò include, ma non è limitato a, pazienti senza ricoveri o visite al pronto soccorso, o febbre <101 F e/o malattia acuta.

6. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) mg/dL
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3 x ULN.
7. Adeguata funzionalità renale definita dalla creatinina sierica <ULN per la categoria di età di ogni singolo paziente.

8. Parametri biologici adeguati:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Emoglobina ≥9 g/dL.
   4. Adeguati livelli di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non esporranno il paziente ad un aumentato rischio di infezione.
   5. Amilasi e lipasi sieriche <2 x ULN.
   6. Trigliceridi sierici non a digiuno ≤300 mg/dL e colesterolo sierico non a digiuno ≤300 mg/dL, raccolti entro 1-4 ore dopo un pasto.
9. Se riceve farmaci prescritti per prevenire o curare le convulsioni, il paziente deve ricevere dosi stabili per almeno 1 mese prima della visita di screening.

10. Maschi sessualmente attivi con partner femminili in età fertile o donne non gravide e che non allattano al seno in età fertile:

    • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace senza interruzione da 28 giorni prima dell'inizio dell'IP per tutti i 3 mesi dopo l'ultima dose di IP e avere un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine (β-hCG) allo screening e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se il paziente ha avuto una legatura delle tube.
    • I pazienti di sesso maschile devono praticare l'astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IP. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se il paziente ha subito una vasectomia riuscita.
11. Il paziente (se applicabile) o il/i genitore/i o il/i tutore/i legale/i del paziente comprendono e firmano volontariamente il/i documento/i di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
12. Il paziente o il/i genitore/i/tutore/i è/sono disposti e in grado di rispettare il programma delle visite dello studio e altri requisiti del protocollo, secondo il parere dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

Un paziente non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se uno dei seguenti criteri si applica allo screening:

1. Insufficienza renale che, a parere dello sperimentatore, richiede o può richiedere la dialisi durante il trattamento e i periodi di follow-up.
2. Frazione di eiezione cardiaca/frazione di accorciamento ≤50% e/o grave sindrome da ipoperfusione degli organi terminali (secondaria a insufficienza cardiaca) con conseguente acidosi lattica.
3. Pazienti con dispositivi medici/di assistenza cardiaca impiantati (inclusi pacemaker), a meno che il dispositivo non sia stato impiantato a scopo profilattico e il paziente sia clinicamente asintomatico.
4. A giudizio dello sperimentatore, risultati ECG e/o ECHO clinicamente significativi al momento dello screening.
5. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
6. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata o malattia coronarica instabile.
7. Precedente esposizione ad ABI-009, sirolimus, everolimus o qualsiasi altro derivato noto della rapamicina o precedente trattamento con qualsiasi inibitore noto di mTOR.
8. Pazienti che allattano o hanno una gravidanza confermata o sospetta.
9. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale (ossia un farmaco per il quale non vi è indicazione approvata), incluso un farmaco sperimentale per la malattia mitocondriale entro 1 mese prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio (o entro 3 mesi per una sperimentazione con un farmaco biologico sperimentale ).
10. Intervento chirurgico correlato alla malattia entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Uso di integratori controindicati secondo l'opinione dello sperimentatore, inclusi cibi e/o bevande super-arricchiti che includono coenzima Q10, vitamina C, vitamina E e/o idebenone, ecc., a meno che non si ricevano dosi stabili per un minimo di 30 giorni prima all'iscrizione. Modifiche agli integratori alimentari mitocondriali o alle loro dosi per 30 giorni prima dell'arruolamento.
12. Ipersensibilità nota ad ABI-009 (nab-sirolimus; cioè, sirolimus e albumina), a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o a qualsiasi derivato della rapamicina noto o inibitore noto di mTOR.
13. Pazienti con aumento confermato o sospetto della pressione intracranica, pseudotumor cerebri (PTC)/ipertensione intracranica idiopatica e/o papilledema.
14. Qualsiasi malattia grave non controllata o condizione psichiatrica, condizione medica o altra anamnesi, inclusi risultati anomali dei test di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con l'interpretazione dei risultati dello studio.
15. I tumori maligni attualmente attivi (diversi dai tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati [cioè carcinoma a cellule squamose e/o basocellulari], carcinoma in situ della cervice o altro carcinoma in situ adeguatamente trattato) e/o il trattamento in corso per tumore maligno non sono ammissibili . I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da ≥1 anno.
16. Infezione recente che richiede un trattamento antinfettivo sistemico completato ≤14 giorni prima dell'arruolamento.
17. Disturbi da immunodeficienza confermati o sospetti, inclusi ma non limitati a immunodeficienza variabile comune (CVID), deficit del complemento, ecc.
18. Diabete mellito non controllato, come definito da HbA1c >8%, nonostante una terapia adeguata.
19. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite o ipertensione polmonare.
20. Uso di forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) e/o glicoproteina-p (p-GP) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Inoltre, l'uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (ad es. fentanil, alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio. [Tutti i farmaci saranno esaminati dalla farmacia sperimentale (istituzionale) per garantire che nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio; i pazienti che ricevono farmaci anticonvulsivanti nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore].
21. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite attiva B o infezione da epatite C nota.