ABI-009 (Nab-sirolimus) hos patienter med genetisk bekræftet Leigh eller Leigh-lignende syndrom

Inklusionskriterier:

En patient vil kun være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier er opfyldt ved screeningen:

1. Diagnose af genetisk bekræftet Leigh eller Leigh-lignende syndrom samt dokumenteret klinisk bevis (herunder påviste neurologiske manifestationer) af syndromet, som bekræftet af investigator.
2. Moderat sygdomssværhedsgrad baseret på NPMDS-score på >15 på afsnit I til og med III.
3. Mandlige eller kvindelige patienter, ≥2 og ≤17 år på tidspunktet for indskrivning.
4. Kropsvægt ≥5 kg (11 lbs) på tilmeldingstidspunktet.
5. Kronisk, stabil sygdom, som bestemt af investigator, i minimum 3 måneder før tilmelding. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, patienter uden indlæggelser eller skadestuebesøg eller feber <101 F og/eller akut sygdom.

6. Tilstrækkelig leverfunktion:

   1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) mg/dL
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <3 x ULN.
7. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin <ULN for hver enkelt patients alderskategori.

8. Tilstrækkelige biologiske parametre:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hæmoglobin ≥9 g/dL.
   4. Tilstrækkelige immunglobulinniveauer (IgG, IgA, IgM), som efter investigator ikke vil placere patienten i øget risiko for infektion.
   5. Serumamylase og lipase <2 x ULN.
   6. Ikke-fastende serumtriglycerid ≤300 mg/dL og ikke-fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL, opsamlet inden for 1 til 4 timer efter et måltid.
9. Hvis patienten modtager ordineret medicin til forebyggelse eller behandling af anfald, skal patienten have stabile doser i mindst 1 måned før screeningsbesøg.

10. Seksuelt aktive mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller ikke-gravide og ikke-ammende kvinder i den fødedygtige alder:

    • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention uden afbrydelse fra 28 dage før start IP i hele 3 måneder efter sidste dosis af IP og have et negativt resultat af uringraviditetstest (β-hCG) ved screening og acceptere igangværende graviditetstest i løbet af studiet og efter endt studiebehandling. En anden form for prævention er påkrævet, selvom patienten har haft en tubal ligering.
    • Mandlige patienter skal praktisere afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen og i hele 3 måneder efter den sidste dosis af IP. En anden form for prævention er påkrævet, selvom patienten har gennemgået en vellykket vasektomi.
11. Patienten (hvis det er relevant) eller patientens forælder(e) eller værge(r) forstår og underskrev frivilligt det/de informerede samtykkedokument(er) før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer blev udført.
12. Efter investigators mening er patienten eller forældrene/værgene villige og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

En patient vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder ved screening:

1. Nyreinsufficiens, der efter investigatorens vurdering kræver eller kan kræve dialyse under behandlings- og opfølgningsperioderne.
2. Hjerteudstødningsfraktion/forkortende fraktion ≤50 % og/eller alvorligt end-organ hypoperfusionssyndrom (sekundært til hjertesvigt), hvilket resulterer i laktatacidose.
3. Patienter med implanteret hjerteassistent/medicinsk udstyr (inklusive pacemakere), medmindre enheden er blevet implanteret profylaktisk, og patienten er klinisk asymptomatisk.
4. Efter investigators mening klinisk signifikante EKG- og/eller ECHO-fund på screeningstidspunktet.
5. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
6. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension eller ustabil koronararteriesygdom.
7. Før eksponering for ABI-009, sirolimus, everolimus eller ethvert andet kendt rapamycinderivat eller tidligere behandling med en hvilken som helst kendt mTOR-hæmmer.
8. Patienter, der ammer eller har en bekræftet eller mistænkt graviditet.
9. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel (dvs. et lægemiddel, for hvilket der ikke er godkendt indikation), herunder et forsøgslægemiddel til mitokondriel sygdom inden for 1 måned før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemiddel (eller inden for 3 måneder for et forsøg med et forsøgslægemiddel ).
10. Sygdomsrelateret kirurgisk indgreb inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Brug af kosttilskud, der er kontraindiceret efter efterforskerens mening, inklusive superberigede fødevarer og/eller drikkevarer, der inkluderer coenzym Q10, vitamin C, vitamin E og/eller idebenon osv., medmindre man har fået stabile doser i mindst 30 dage før til indskrivning. Ændringer af mitokondrielle kosttilskud eller deres doser i 30 dage før tilmelding.
12. Kendt overfølsomhed over for ABI-009 (nab-sirolimus; dvs. sirolimus og albumin), over for et hvilket som helst af dets hjælpestoffer eller over for ethvert kendt rapamycinderivat eller kendt mTOR-hæmmer.
13. Patienter med bekræftet eller mistænkt forhøjet intrakranielt tryk, pseudotumor cerebri (PTC)/idiopatisk intrakraniel hypertension og/eller papilleødem.
14. Enhver ukontrolleret alvorlig sygdom eller psykiatrisk tilstand, medicinsk tilstand eller anden sygehistorie, herunder unormale laboratorietestresultater, som efter investigatorens mening sandsynligvis vil forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller med fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen.
15. Aktuelt aktiv malignitet (bortset fra tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudcancer [dvs. pladecelle- og/eller basalcellecarcinom], carcinom in situ i livmoderhalsen eller andet tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ) og/eller igangværende behandling for malignitet er ikke kvalificerede . Patienter anses ikke for at have en aktuelt aktiv malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og er fri for sygdom i ≥1 år.
16. Nylig infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling, som blev afsluttet ≤14 dage før indskrivning.
17. Bekræftet eller formodet immundefekt(er), herunder, men ikke begrænset til, almindelig variabel immundefekt (CVID), komplementmangel osv.
18. Ukontrolleret diabetes mellitus, som defineret ved HbA1c >8 %, trods tilstrækkelig behandling.
19. Anamnese med interstitiel lungesygdom og/eller pneumonitis eller pulmonal hypertension.
20. Brug af stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) og/eller p-glycoprotein (p-GP) inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Derudover brug af alle kendte CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks. fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, terfenadin) inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. [Alle lægemidler vil blive gennemgået af det (institutionelle) undersøgelsesapotek for at sikre, at stærke inducere og/eller hæmmere af CYP3A4 og/eller p-GP, eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue, ikke er blevet administreret inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesmiddel; patienter, der får antikonvulsiv medicin inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, kan tilmeldes efter investigator's skøn].
21. Kendt human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion(er).