ABI-009 (Nab-sirolimus) u pacjentów z genetycznie potwierdzonym zespołem Leigha lub zespołem Leigh-podobnym

Kryteria przyjęcia:

Pacjent będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego zostaną spełnione wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozpoznanie genetycznie potwierdzonego zespołu Leigha lub zespołu podobnego do Leigha, jak również udokumentowane dowody kliniczne (w tym wykazane objawy neurologiczne) zespołu, potwierdzone przez badacza.
2. Umiarkowane nasilenie choroby na podstawie wyniku NPMDS >15 w sekcjach od I do III włącznie.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥2 i ≤17 lat w momencie włączenia do badania.
4. Masa ciała ≥5 kg (11 funtów) w momencie rejestracji.
5. Przewlekła, stabilna choroba, określona przez badacza, przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem. Obejmuje to między innymi pacjentów bez hospitalizacji lub wizyt na pogotowiu lub z gorączką <101 F i/lub ostrych chorób.

6. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) mg/dl
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <3 x GGN.
7. Odpowiednia czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy <GGN dla każdej kategorii wiekowej pacjenta.

8. Odpowiednie parametry biologiczne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (100 × 109/l)
   3. Hemoglobina ≥9 g/dl.
   4. Odpowiedni poziom immunoglobulin (IgG, IgA, IgM), który w opinii badacza nie narazi pacjenta na zwiększone ryzyko zakażenia.
   5. Amylaza i lipaza w surowicy <2 x GGN.
   6. Triglicerydy w surowicy na czczo ≤300 mg/dl i cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl, zebrane w ciągu 1 do 4 godzin po posiłku.
9. Jeśli pacjent otrzymuje przepisane leki w celu zapobiegania lub leczenia napadów padaczkowych, pacjent musi otrzymywać stałe dawki przez co najmniej 1 miesiąc przed wizytą przesiewową.

10. Mężczyźni aktywni seksualnie, których partnerki mogą zajść w ciążę lub niebędące w ciąży i niekarmiące piersią kobiety w wieku rozrodczym:

    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieprzerwane stosowanie skutecznej antykoncepcji od 28 dni przed rozpoczęciem IP przez 3 miesiące po ostatniej dawce IP oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (β-hCG) podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na trwające testy ciążowe w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Druga forma antykoncepcji jest wymagana, nawet jeśli pacjentka miała podwiązanie jajowodów.
    • Pacjenci płci męskiej muszą przestrzegać abstynencji lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IP. Druga forma antykoncepcji jest wymagana, nawet jeśli pacjentka przeszła udaną wazektomię.
11. Pacjent (w stosownych przypadkach) lub jego rodzic lub opiekun prawny rozumieją i dobrowolnie podpisali dokument(y) świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
12. W opinii badacza pacjent lub rodzic(e)/opiekun(owie) jest/są chętni i zdolni do przestrzegania harmonogramu wizyty w ramach badania i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli podczas badania przesiewowego spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:

1. Niewydolność nerek, która w opinii badacza wymaga lub może wymagać dializy w okresie leczenia i obserwacji.
2. Frakcja wyrzutowa serca/frakcja skrócona ≤50% i (lub) ciężki zespół hipoperfuzji narządów końcowych (wtórny do niewydolności serca) prowadzący do kwasicy mleczanowej.
3. Pacjenci z wszczepionymi urządzeniami wspomagającymi pracę serca/urządzeniami medycznymi (w tym rozrusznikami serca), chyba że urządzenie zostało wszczepione profilaktycznie, a pacjent nie wykazuje objawów klinicznych.
4. W opinii badacza istotne klinicznie wyniki EKG i/lub ECHO w czasie badania przesiewowego.
5. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
6. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie lub niestabilna choroba wieńcowa.
7. Wcześniejsza ekspozycja na ABI-009, syrolimus, ewerolimus lub jakąkolwiek inną znaną pochodną rapamycyny lub wcześniejsze leczenie jakimkolwiek znanym inhibitorem mTOR.
8. Pacjenci, którzy karmią piersią lub mają potwierdzoną lub podejrzewaną ciążę.
9. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem (tj. lekiem, dla którego nie ma zatwierdzonego wskazania), w tym badanym lekiem na chorobę mitochondrialną, w ciągu 1 miesiąca przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (lub w ciągu 3 miesięcy w przypadku badania eksperymentalnego leku biologicznego ).
10. Interwencja chirurgiczna związana z chorobą w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Stosowanie suplementów, które w opinii badacza są przeciwwskazane, w tym super-wzbogaconej żywności i/lub napojów, które zawierają koenzym Q10, witaminę C, witaminę E i/lub idebenon itp., chyba że otrzymują stabilne dawki przez co najmniej 30 dni przed do rejestracji. Zmiany mitochondrialnych suplementów diety lub ich dawek na 30 dni przed włączeniem.
12. Znana nadwrażliwość na ABI-009 (nab-syrolimus, tj. syrolimus i albuminę), na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na jakąkolwiek znaną pochodną rapamycyny lub znany inhibitor mTOR.
13. Pacjenci z potwierdzonym lub podejrzewanym zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, guzem rzekomym mózgu (PTC)/idiopatycznym nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym i (lub) obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego.
14. Jakakolwiek niekontrolowana poważna choroba lub stan psychiczny, stan chorobowy lub inna historia medyczna, w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które zdaniem badacza mogłyby zakłócić udział pacjenta w badaniu lub interpretację wyników badania.
15. Obecnie aktywny nowotwór złośliwy (inny niż odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry [tj. rak kolczystokomórkowy i/lub podstawnokomórkowy], rak in situ szyjki macicy lub inny odpowiednio leczony rak in situ) i/lub trwające leczenie nowotworu nie kwalifikują się . Nie uważa się, że pacjenci mają obecnie aktywny nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli terapię i nie chorują przez ≥1 rok.
16. Niedawna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego, które zostało zakończone ≤14 dni przed włączeniem.
17. Potwierdzony lub podejrzewany niedobór odporności, w tym między innymi pospolity zmienny niedobór odporności (CVID), niedobór dopełniacza itp.
18. Niekontrolowana cukrzyca, zdefiniowana jako HbA1c >8%, pomimo odpowiedniego leczenia.
19. Śródmiąższowa choroba płuc i/lub zapalenie płuc w wywiadzie lub nadciśnienie płucne.
20. Stosowanie silnych inhibitorów i/lub induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) i/lub p-glikoproteiny (p-GP) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Dodatkowo stosowanie jakichkolwiek znanych substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. fentanyl, alfentanyl, astemizol, cyzapryd, dihydroergotamina, pimozyd, chinidyna, terfenadyna) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. [Wszystkie leki zostaną zweryfikowane przez (instytucjonalną) aptekę badawczą, aby upewnić się, że silne induktory i/lub inhibitory CYP3A4 i/lub p-GP lub substraty CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym nie zostały podane w ciągu 14 dni przed pierwsza dawka badanego leku; pacjenci otrzymujący leki przeciwdrgawkowe w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku mogą zostać włączeni według uznania badacza].
21. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.