ABI-009 (Nab-sirolimus) em pacientes com Leigh geneticamente confirmada ou síndrome semelhante a Leigh

Critério de inclusão:

Um paciente será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios forem atendidos na triagem:

1. Diagnóstico de Leigh geneticamente confirmado ou síndrome semelhante a Leigh, bem como evidência clínica documentada (incluindo manifestações neurológicas demonstradas) da síndrome, conforme confirmado pelo investigador.
2. Gravidade moderada da doença com base na pontuação NPMDS de >15 nas Seções I a III, inclusive.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino, ≥2 e ≤17 anos de idade no momento da inscrição.
4. Peso corporal ≥5 kg (11 lbs) no momento da inscrição.
5. Doença crônica e estável, conforme determinado pelo investigador, por um período mínimo de 3 meses antes da inscrição. Isso inclui, mas não está limitado a, pacientes sem hospitalizações ou atendimentos de emergência, ou febre <101 F e/ou doença aguda.

6. Função hepática adequada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) mg/dL
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <3 x LSN.
7. Função renal adequada conforme definido pela creatinina sérica <ULN para cada categoria de idade individual do paciente.

8. Parâmetros biológicos adequados:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
   4. Níveis adequados de imunoglobulina (IgG, IgA, IgM) que, na opinião do investigador, não colocarão o paciente em risco aumentado de infecção.
   5. Amilase sérica e lipase <2 x LSN.
   6. Triglicerídeo sérico sem jejum ≤300 mg/dL e colesterol sérico sem jejum ≤300 mg/dL, coletados dentro de 1 a 4 horas após uma refeição.
9. Se estiver recebendo medicação prescrita para prevenir ou tratar convulsões, o paciente deve receber doses estáveis ​​por pelo menos 1 mês antes da consulta de triagem.

10. Homens sexualmente ativos com parceiras com potencial para engravidar ou mulheres com potencial para engravidar que não estão grávidas e não amamentam:

    • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz sem interrupção de 28 dias antes de iniciar o IP durante 3 meses após a última dose de IP e ter um resultado negativo no teste de gravidez na urina (β-hCG) na triagem e concordar com o teste de gravidez em andamento durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária, mesmo que a paciente tenha feito uma laqueadura.
    • Pacientes do sexo masculino devem praticar abstinência ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo e durante 3 meses após a última dose de IP. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária, mesmo que o paciente tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
11. O paciente (quando aplicável) ou o(s) pai(s) do paciente ou tutor(es) legal(is) entende(m) e voluntariamente assinaram o(s) documento(s) de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
12. O paciente ou pais/responsáveis ​​estão dispostos e aptos a cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, na opinião do investigador.

Critério de exclusão:

Um paciente não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar na triagem:

1. Insuficiência renal que, na opinião do investigador, requer ou pode requerer diálise durante o tratamento e os períodos de acompanhamento.
2. Fração de ejeção cardíaca/fração de encurtamento ≤ 50% e/ou síndrome grave de hipoperfusão de órgãos-alvo (secundária a insuficiência cardíaca) resultando em acidose láctica.
3. Pacientes com dispositivos médicos/assistenciais cardíacos implantados (incluindo marcapassos), a menos que o dispositivo tenha sido implantado profilaticamente e o paciente esteja clinicamente assintomático.
4. Na opinião do investigador, achados de ECG e/ou ECO clinicamente significativos no momento da triagem.
5. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição.
6. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada ou doença arterial coronariana instável.
7. Exposição prévia a ABI-009, sirolimus, everolimus ou qualquer outro derivado de rapamicina conhecido, ou tratamento anterior com qualquer inibidor de mTOR conhecido.
8. Pacientes que estão amamentando ou com gravidez confirmada ou suspeita.
9. Tratamento com qualquer medicamento experimental (ou seja, um medicamento para o qual não há indicação aprovada), incluindo um medicamento experimental para doença mitocondrial no prazo de 1 mês antes de receber a primeira dose do medicamento em estudo (ou dentro de 3 meses para um estudo com um biológico experimental ).
10. Intervenção cirúrgica relacionada à doença dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento em estudo.
11. Uso de suplementos que são contraindicados na opinião do investigador, incluindo alimentos superfortificados e/ou bebidas que incluem coenzima Q10, vitamina C, vitamina E e/ou idebenona, etc., a menos que recebam doses estáveis ​​por no mínimo 30 dias antes à matrícula. Alterações nos suplementos dietéticos mitocondriais ou suas doses por 30 dias antes da inscrição.
12. Hipersensibilidade conhecida ao ABI-009 (nab-sirolimus; ou seja, sirolimus e albumina), a qualquer um de seus excipientes ou a qualquer derivado de rapamicina conhecido ou inibidor de mTOR conhecido.
13. Pacientes com pressão intracraniana aumentada confirmada ou suspeita, pseudotumor cerebral (PTC)/hipertensão intracraniana idiopática e/ou papiledema.
14. Qualquer doença grave não controlada ou condição psiquiátrica, condição médica ou outro histórico médico, incluindo resultados anormais de testes laboratoriais que, na opinião do investigador, possam interferir na participação do paciente no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
15. Malignidade atualmente ativa (exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado [ou seja, carcinoma de células escamosas e/ou basocelular], carcinoma in situ do colo do útero ou outro carcinoma in situ adequadamente tratado) e/ou tratamento em andamento para malignidade são inelegíveis . Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia e estão livres da doença por ≥1 ano.
16. Infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da inscrição.
17. Doença(s) de imunodeficiência confirmada ou suspeita, incluindo, mas não se limitando a, imunodeficiência variável comum (CVID), deficiência de complemento, etc.
18. Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada.
19. História de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite ou hipertensão pulmonar.
20. Uso de fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) e/ou p-glicoproteína (p-GP) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose do medicamento do estudo. Além disso, o uso de quaisquer substratos CYP3A4 conhecidos com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprida, di-hidroergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose do medicamento do estudo. [Todos os medicamentos serão revisados ​​pela Farmácia Investigacional (Institucional) para garantir que indutores fortes e/ou inibidores de CYP3A4 e/ou p-GP, ou substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, não foram administrados dentro de 14 dias antes da primeira dose da droga do estudo; os pacientes que receberam medicamentos anticonvulsivantes nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose do medicamento do estudo podem ser inscritos a critério do investigador].
21. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.