ABI-009 (Nab-sirolimus) en pacientes con síndrome de Leigh o similar a Leigh confirmado genéticamente

Criterios de inclusión:

Un paciente será elegible para su inclusión en este estudio solo si se cumplen todos los siguientes criterios en la selección:

1. Diagnóstico de síndrome de Leigh o similar a Leigh confirmado genéticamente, así como evidencia clínica documentada (incluidas las manifestaciones neurológicas demostradas) del síndrome, según lo confirme el investigador.
2. Gravedad moderada de la enfermedad basada en una puntuación NPMDS de >15 en las Secciones I a III, inclusive.
3. Pacientes masculinos o femeninos, ≥2 y ≤17 años de edad en el momento de la inscripción.
4. Peso corporal ≥5 kg (11 lbs) en el momento de la inscripción.
5. Enfermedad crónica y estable, según lo determine el investigador, durante un mínimo de 3 meses antes de la inscripción. Esto incluye, pero no se limita a, pacientes sin hospitalizaciones o visitas a la sala de emergencias, o fiebre <101 F, y/o enfermedad aguda.

6. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior de lo normal (ULN) mg/dL
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <3 x LSN.
7. Función renal adecuada definida por creatinina sérica <ULN para la categoría de edad de cada paciente individual.

8. Parámetros biológicos adecuados:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
   4. Niveles adecuados de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) que, en opinión del investigador, no pondrán al paciente en mayor riesgo de infección.
   5. Amilasa y lipasa séricas <2 x LSN.
   6. Triglicéridos séricos sin ayuno ≤300 mg/dL y colesterol sérico sin ayuno ≤300 mg/dL, recolectados dentro de 1 a 4 horas después de una comida.
9. Si recibe medicamentos recetados para prevenir o tratar las convulsiones, el paciente debe recibir dosis estables durante al menos 1 mes antes de la visita de selección.

10. Hombres sexualmente activos con parejas femeninas en edad fértil o mujeres en edad fértil no embarazadas y que no amamantan:

    • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción desde 28 días antes de comenzar IP durante 3 meses después de la última dosis de IP y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina (β-hCG) en la selección y aceptar pruebas de embarazo continuas. durante el curso del estudio, y después del final del tratamiento del estudio. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si el paciente ha tenido una ligadura de trompas.
    • Los pacientes masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de IP. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si el paciente se ha sometido a una vasectomía exitosa.
11. El paciente (cuando corresponda) o los padres o tutores legales del paciente entienden y firmaron voluntariamente los documentos de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
12. El paciente o los padres/tutores están dispuestos y son capaces de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, en opinión del investigador.

Criterio de exclusión:

Un paciente no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios en la selección:

1. Insuficiencia renal que, a juicio del investigador, requiere o puede requerir diálisis durante los períodos de tratamiento y seguimiento.
2. Fracción de eyección cardíaca/fracción de acortamiento ≤50 % y/o síndrome grave de hipoperfusión de órganos diana (secundario a insuficiencia cardíaca) que produce acidosis láctica.
3. Pacientes con dispositivos médicos/de asistencia cardíaca implantados (incluidos los marcapasos), a menos que el dispositivo se haya implantado de manera profiláctica y el paciente esté clínicamente asintomático.
4. En opinión del investigador, hallazgos de ECG y/o ECHO clínicamente significativos en el momento de la selección.
5. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedad arterial coronaria inestable.
7. Exposición previa a ABI-009, sirolimus, everolimus o cualquier otro derivado de rapamicina conocido, o tratamiento previo con cualquier inhibidor de mTOR conocido.
8. Pacientes en periodo de lactancia o con embarazo confirmado o sospechado.
9. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación (es decir, un fármaco para el que no existe una indicación aprobada), incluido un fármaco en investigación para la enfermedad mitocondrial dentro de 1 mes antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio (o dentro de los 3 meses para un ensayo con un biológico en investigación ).
10. Intervención quirúrgica relacionada con la enfermedad en el mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Uso de suplementos que están contraindicados en opinión del investigador, incluidos alimentos y/o bebidas súper fortificados que incluyen coenzima Q10, vitamina C, vitamina E y/o idebenona, etc., a menos que reciba dosis estables durante un mínimo de 30 días antes a la inscripción. Cambios en los suplementos dietéticos mitocondriales o sus dosis durante los 30 días anteriores a la inscripción.
12. Hipersensibilidad conocida a ABI-009 (nab-sirolimus; es decir, sirolimus y albúmina), a cualquiera de sus excipientes, oa cualquier derivado de rapamicina o inhibidor de mTOR conocido.
13. Pacientes con aumento de la presión intracraneal confirmado o sospechado, pseudotumor cerebral (PTC)/hipertensión intracraneal idiopática y/o papiledema.
14. Cualquier enfermedad grave o condición psiquiátrica no controlada, condición médica u otro historial médico, incluidos los resultados anormales de las pruebas de laboratorio que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación del paciente en el estudio o con la interpretación de los resultados. de El estudio.
15. Las neoplasias malignas actualmente activas (aparte de los cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente [es decir, carcinoma de células escamosas y/o de células basales], carcinoma in situ del cuello uterino u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente) y/o tratamiento en curso para neoplasias malignas no son elegibles . No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia y están libres de enfermedad durante ≥1 año.
16. Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico que se completó ≤14 días antes de la inscripción.
17. Trastornos de inmunodeficiencia confirmados o sospechados, que incluyen, entre otros, inmunodeficiencia variable común (CVID), deficiencia del complemento, etc.
18. Diabetes mellitus no controlada, definida por HbA1c >8%, a pesar de una terapia adecuada.
19. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.
20. Uso de inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) y/o glicoproteína p (p-GP) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio. Además, el uso de cualquier sustrato CYP3A4 conocido con una ventana terapéutica estrecha (p. ej., fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio. [Todos los medicamentos serán revisados ​​por la Farmacia en investigación (institucional) para garantizar que no se hayan administrado inductores y/o inhibidores fuertes de CYP3A4 y/o p-GP, o sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; los pacientes que reciben medicamentos anticonvulsivos dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio pueden inscribirse a discreción del investigador].
21. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C activa.