ABI-009 (Nab-sirolimus) u pacientů s geneticky potvrzeným Leighovým nebo Leigh-like syndromem

Kritéria pro zařazení:

Pacient bude způsobilý k zařazení do této studie pouze tehdy, pokud budou při screeningu splněna všechna následující kritéria:

1. Diagnóza geneticky potvrzeného Leighova nebo Leigh-like syndromu, stejně jako zdokumentované klinické důkazy (včetně prokázaných neurologických projevů) syndromu, jak bylo potvrzeno zkoušejícím.
2. Střední závažnost onemocnění na základě skóre NPMDS >15 v sekcích I až III včetně.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥2 a ≤17 let v době zařazení.
4. Tělesná hmotnost ≥5 kg (11 liber) v době zápisu.
5. Chronické, stabilní onemocnění, jak určí zkoušející, minimálně 3 měsíce před zařazením. To zahrnuje, ale není omezeno na pacienty bez hospitalizace nebo návštěvy pohotovosti, nebo horečku <101 F a/nebo akutní onemocnění.

6. Přiměřená funkce jater:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) mg/dl
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <3 x ULN.
7. Adekvátní funkce ledvin, jak je definována sérovým kreatininem <ULN pro každou jednotlivou věkovou kategorii pacienta.

8. Přiměřené biologické parametry:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl.
   4. Adekvátní hladiny imunoglobulinů (IgG, IgA, IgM), které podle názoru zkoušejícího nevystaví pacienta zvýšenému riziku infekce.
   5. Sérová amyláza a lipáza <2 x ULN.
   6. Sérový triglycerid bez lačnění ≤ 300 mg/dl a cholesterol v séru bez lačno ≤ 300 mg/dl, odebrané během 1 až 4 hodin po jídle.
9. Pokud pacient dostává předepsané léky k prevenci nebo léčbě záchvatů, musí dostávat stabilní dávky alespoň 1 měsíc před návštěvou screeningu.

10. Sexuálně aktivní muži s partnerkami ve fertilním věku nebo netěhotné a nekojící ženy ve fertilním věku:

    • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce bez přerušení od 28 dnů před zahájením IP po dobu 3 měsíců po poslední dávce IP a mít negativní výsledek těhotenského testu v moči (β-hCG) při screeningu a souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy. v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. Druhá forma antikoncepce je nutná i v případě, že pacientka měla podvázání vejcovodů.
    • Pacienti mužského pohlaví musí během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IP dodržovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Druhá forma antikoncepce je nutná i v případě, že pacientka podstoupila úspěšnou vazektomii.
11. Pacient (je-li to možné) nebo jeho rodiče nebo zákonní zástupci rozumí a dobrovolně podepsali dokument(y) informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
12. Podle názoru zkoušejícího je pacient nebo rodič (rodiče)/opatrovník(ci) ochotni a schopni dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

Pacient nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud při screeningu platí některé z následujících kritérií:

1. Renální insuficience, která podle názoru zkoušejícího vyžaduje nebo může vyžadovat dialýzu během léčby a období sledování.
2. Srdeční ejekční frakce/zkracující se frakce ≤ 50 % a/nebo závažný hypoperfuzní syndrom koncových orgánů (sekundární po srdečním selhání) vedoucí k laktátové acidóze.
3. Pacienti s implantovaným kardiologickým/lékařským zařízením (včetně kardiostimulátorů), pokud zařízení nebylo implantováno profylakticky, a pacient je klinicky asymptomatický.
4. Podle názoru zkoušejícího klinicky významné EKG a/nebo ECHO nálezy v době screeningu.
5. Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
6. Symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze nebo nestabilní onemocnění koronárních tepen.
7. Předchozí expozice ABI-009, sirolimu, everolimu nebo jakémukoli jinému známému derivátu rapamycinu nebo předchozí léčba jakýmkoli známým inhibitorem mTOR.
8. Pacientky, které kojí nebo mají potvrzené nebo suspektní těhotenství.
9. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem (tj. lékem, pro který neexistuje žádná schválená indikace), včetně hodnoceného léku na mitochondriální onemocnění do 1 měsíce před podáním první dávky studovaného léku (nebo do 3 měsíců u studie s hodnoceným biologickým lékem ).
10. Chirurgický zákrok související s onemocněním během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku.
11. Použití doplňků, které jsou podle názoru zkoušejícího kontraindikovány, včetně super fortifikovaných potravin a/nebo nápojů, které obsahují koenzym Q10, vitamín C, vitamín E a/nebo idebenon atd., pokud nedostávají stabilní dávky po dobu minimálně 30 dnů před k zápisu. Změny mitochondriálních doplňků stravy nebo jejich dávek po dobu 30 dnů před zařazením.
12. Známá přecitlivělost na ABI-009 (nab-sirolimus; tj. sirolimus a albumin), na kteroukoli z jeho pomocných látek nebo na jakýkoli známý derivát rapamycinu nebo známý inhibitor mTOR.
13. Pacienti s potvrzeným nebo suspektním zvýšeným intrakraniálním tlakem, pseudotumorem cerebri (PTC)/idiopatickou intrakraniální hypertenzí a/nebo edémem papily.
14. Jakékoli nekontrolované vážné onemocnění nebo psychiatrický stav, zdravotní stav nebo jiná anamnéza, včetně abnormálních výsledků laboratorních testů, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily účast pacienta ve studii nebo interpretaci výsledků studie.
15. Aktuálně aktivní malignita (jiná než adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže [tj. spinocelulární a/nebo bazocelulární karcinom], karcinom in situ děložního čípku nebo jiný adekvátně léčený karcinom in situ) a/nebo probíhající léčba malignity nejsou způsobilé . Pacienti se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění po dobu ≥ 1 roku.
16. Nedávná infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před zařazením.
17. Potvrzená nebo suspektní porucha(y) imunodeficience, včetně, ale bez omezení, běžné variabilní imunodeficience (CVID), deficitu komplementu atd.
18. Nekontrolovaný diabetes mellitus, definovaný HbA1c > 8 %, i přes adekvátní terapii.
19. Intersticiální plicní onemocnění a/nebo pneumonitida nebo plicní hypertenze v anamnéze.
20. Použití silných inhibitorů a/nebo induktorů cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) a/nebo p-glykoproteinu (p-GP) během 14 dnů před podáním první dávky studovaného léčiva. Navíc použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, terfenadin) během 14 dnů před podáním první dávky studovaného léku. [Všechny léky budou přezkoumány (Ústavní) výzkumnou lékárnou, aby bylo zajištěno, že silné induktory a/nebo inhibitory CYP3A4 a/nebo p-GP nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem nebyly podány během 14 dnů před první dávka studovaného léku; pacienti užívající antikonvulzivní léky během 14 dnů před podáním první dávky studovaného léku mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího].
21. Známý virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.