TACE e SBRT sequenziali seguiti da immunoterapia per il downstaging dell'epatocarcinoma per epatectomia (START-FIT)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di HCC confermata patologicamente o fatta secondo le linee guida pratiche 2010 dell'Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato (AASLD): pazienti con cirrosi di qualsiasi eziologia e pazienti con epatite cronica B (HBV) che potrebbero non avere una cirrosi completamente sviluppata, la presenza di nodulo epatico > 1 cm e dimostrato in un singolo imaging dinamico con mezzo di contrasto [risonanza magnetica (MRI)] di intensa captazione arteriosa e "washout" nelle fasi venose portale e ritardate.
2. Soggetti maschi o femmine con età: 18-75 anni
3. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Dimensione del tumore 5-15 cm o numero di lesioni ≤3 o coinvolgimento segmentale della vena porta
5. Classe di funzionalità epatica Child-Pugh A-B7
6. Volume epatico meno GTV intraepatico >700 cc.
7. Distanza minima dal GTV allo stomaco, duodeno, intestino tenue o crasso >1 cm.
8. Nessuna precedente terapia sistemica né immunoterapia
9. Nessuna precedente chemioembolizzazione transarteriosa (TACE)
10. Nessuna precedente radioterapia al fegato o radiazioni interne selettive (SIRT)
11. Consenso informato scritto ottenuto per la partecipazione alla sperimentazione clinica e fornitura di tessuto tumorale d'archivio, se disponibile.
12. I soggetti con infezione concomitante confermata da HBV (definita come HBsAg positiva o HBV DNA rilevabile) idonei per l'inclusione devono essere trattati con terapia antivirale (secondo la pratica istituzionale locale) prima dell'arruolamento per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA
13. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.

14. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μL
    • Conta piastrinica ≥100.000/μL
    • Bilirubina totale ≤2,0 × ULN
    • ALT ≤3 × ULN
    • Albumina ≥2,8 g/dL
    • EUR ≤1,6
    • Clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/minuto come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore
15. Le donne in età fertile o i maschi non sterilizzati sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace
16. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo

Criteri di esclusione:

1. Precedente tumore maligno invasivo entro 2 anni ad eccezione di tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma lobulare o duttale in situ della mammella che è stato curato chirurgicamente
2. Controindicato di SBRT: Qualsiasi carcinoma epatocellulare >15 cm; Somma massima totale di carcinoma epatocellulare >20 cm; Più di 3 noduli epatici discreti; Estensione diretta del tumore nello stomaco, nel duodeno, nell'intestino tenue, nell'intestino crasso, nel ramo comune o principale dell'albero biliare
3. Comorbilità grave e attiva
4. Presenza di metastasi extraepatiche (M1)
5. Trombosi o coinvolgimento della vena porta sinistra, della vena porta destra, della vena porta principale o della vena cava inferiore (IVC)
6. Presenza di ascite clinicamente significativa come ascite che richiede un intervento non farmacologico (p. es., paracentesi) o intensificazione dell'intervento farmacologico per mantenere il controllo sintomatico
7. Encefalopatia epatica
8. Varici gastrointestinali attive o non trattate
9. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata, malattia lepto-meningea o compressione del midollo
10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (
11. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore del checkpoint immunitario o un anticorpo mirato a recettori o meccanismi immunoregolatori
12. Sindrome dell'intestino irritabile o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento
13. Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.

14. Su steroidi sistemici cronici o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore entro 14 giorni prima del trattamento. Tranne:

    1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
15. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate negli ultimi 2 anni, ad eccezione di diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo
16. Storia di immunodeficienza primaria o trapianto di organi solidi
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima del trattamento in studio
18. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
19. Grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale (mAb)
20. Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione allo studio
21. Disturbi psichiatrici e abuso di sostanze (droghe/alcool).