Sequentielle TACE und SBRT, gefolgt von einer Immuntherapie zum Downstaging des HCC für die Hepatektomie (START-FIT)

Einschlusskriterien:

1. Die Diagnose eines HCC wird pathologisch bestätigt oder gemäß der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)-Praxisleitlinie 2010 gestellt: Patienten mit Zirrhose jeglicher Ätiologie und Patienten mit chronischer Hepatitis B (HBV), die möglicherweise keine vollständig entwickelte Zirrhose haben, das Vorhandensein von Leberknoten > 1 cm und demonstriert in einer einzigen kontrastverstärkten dynamischen Bildgebung [Magnetresonanztomographie (MRT)] von intensiver arterieller Aufnahme und "Auswaschung" in portalvenösen und verzögerten Phasen.
2. Männliche oder weibliche Probanden mit Alter: 18-75 Jahre alt
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Tumorgröße 5–15 cm oder Anzahl der Läsionen ≤ 3 oder Beteiligung der segmentalen Pfortader
5. Child-Pugh-Leberfunktionsklasse A-B7
6. Lebervolumen minus intrahepatisches GTV > 700 cc.
7. Mindestabstand von GTV zu Magen, Zwölffingerdarm, Dünn- oder Dickdarm >1 cm.
8. Keine vorherige systemische Therapie oder Immuntherapie
9. Keine vorherige transarterielle Chemoembolisation (TACE)
10. Keine vorherige Strahlentherapie der Leber oder selektive interne Bestrahlung (SIRT)
11. Schriftliche Einverständniserklärung für die Teilnahme an klinischen Studien und die Bereitstellung von archiviertem Tumorgewebe, falls verfügbar.
12. Patienten mit bestätigter gleichzeitiger HBV-Infektion (definiert als HBsAg-positiv oder HBV-DNA nachweisbar), die für die Aufnahme in Frage kommen, müssen vor der Aufnahme mit einer antiviralen Therapie (gemäß lokaler institutioneller Praxis) behandelt werden, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNA
13. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.

14. Angemessene Organ- und Markfunktion, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    • Gesamtbilirubin ≤2,0 × ULN
    • ALT ≤3 × ULN
    • Albumin ≥2,8 g/dl
    • INR ≤1,6
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥45 ml/Minute, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance
15. Frauen im gebärfähigen Alter oder nicht sterilisierte Männer, die sexuell aktiv sind, müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben

Ausschlusskriterien:

1. Frühere invasive Malignität innerhalb von 2 Jahren mit Ausnahme von nicht invasiven Malignomen wie Zervixkarzinom in situ, Prostatakrebs in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut, lobuläres oder duktales Karzinom in situ der Brust, das chirurgisch geheilt wurde
2. Kontraindiziert für SBRT: Jedes hepatozelluläre Karzinom > 15 cm; Gesamthöchstsumme des hepatozellulären Karzinoms > 20 cm; Mehr als 3 diskrete Leberknoten; Direkte Ausbreitung des Tumors in den Magen, Zwölffingerdarm, Dünndarm, Dickdarm, gemeinsamen oder Hauptast des Gallenbaums
3. Schwere, aktive Komorbidität
4. Vorhandensein extrahepatischer Metastasen (M1)
5. Thrombose oder Beteiligung der linken Pfortader, der rechten Pfortader, der Hauptpfortader oder der unteren Hohlvene (IVC).
6. Vorhandensein eines klinisch bedeutsamen Aszites als Aszites, der eine nicht-pharmakologische Intervention (z. B. Parazentese) oder eine Eskalation der pharmakologischen Intervention erfordert, um die symptomatische Kontrolle aufrechtzuerhalten
7. Hepatische Enzephalopathie
8. Aktive oder unbehandelte Magen-Darm-Varizen
9. Unbehandelte metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression
10. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (
11. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder einem Antikörper, der auf immunregulatorische Rezeptoren oder Mechanismen abzielt
12. Reizdarmsyndrom oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung
13. Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.

14. Auf chronischem systemischem Steroid oder anderen Formen von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung. Außer:

    1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischer Dosierung
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
15. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen in den letzten 2 Jahren, mit Ausnahme von Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern
16. Vorgeschichte von primärer Immunschwäche oder solider Organtransplantation
17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung
18. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
19. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper (mAb)
20. Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, während ihrer Teilnahme an der Studie schwanger zu werden
21. Psychiatrische Störungen und Substanzmissbrauch (Drogen/Alkohol).