Lo studio di bioequivalenza di due diverse formulazioni di olmesartan medoxomil dopo la somministrazione di una singola dose orale in condizioni di digiuno.

Si tratta di un progetto di studio monocentrico, randomizzato, a 2 trattamenti, 2 periodi, 2 sequenze, crossover, a dose singola, in cui 32 soggetti adulti sani riceveranno uno dei trattamenti dello studio durante ciascun periodo di studio.

L'obiettivo di questo studio è determinare la bioequivalenza di due diverse formulazioni di olmesartan dopo una singola somministrazione orale in condizioni di digiuno.

La variazione intra-soggetto dopo una singola dose di olmesartan sembra essere di circa il 25% per la Cmax e di circa il 18% per l'AUC0-t. Statisticamente, dato che il rapporto test/riferimento atteso delle medie geometriche dei minimi quadrati (LSmeans) dovrebbe rientrare tra il 95 e il 105%, si stima che il numero più basso di soggetti soddisfi l'intervallo di bioequivalenza dall'80 al 125% con una statistica a priori potenza di almeno l'80% è di circa 28. Pertanto, l'inclusione di 32 soggetti dovrebbe essere sufficiente per tenere conto della possibilità di abbandoni, variazioni intorno al coefficiente di variazione (CV) intra-soggetto stimato e per concludere a favore dell'ipotesi di bioequivalenza con potere statistico sufficiente.

L'ammissibilità dei soggetti per questo studio sarà determinata durante la visita di screening e i soggetti idonei saranno ammessi all'unità di ricerca clinica almeno 10 ore prima della somministrazione del farmaco per ciascun periodo di studio.

Un soggetto che si ritira o viene ritirato durante le valutazioni preliminari ma prima di aver ricevuto la prima dose (il test o il prodotto di riferimento) nel Periodo 1 non sarà considerato un drop-out e non sarà incluso nel database finale. Devono essere reclutati e disponibili a sostituire qualsiasi soggetto che si ritiri prima della prima somministrazione del farmaco. Gli abbandoni in itinere non saranno sostituiti.

Altasciences genererà il codice di randomizzazione con un programma per computer in base al disegno dello studio, al numero di soggetti e alla sequenza di somministrazione del trattamento. L'assegnazione casuale di ciascuna sequenza di somministrazione del trattamento a ciascun soggetto sarà effettuata in modo tale che lo studio sia equilibrato. Una volta generato, il codice di randomizzazione sarà definitivo e non verrà modificato. I soggetti idonei saranno randomizzati a una delle due sequenze di trattamento. Nello studio saranno presenti due sequenze: AB e BA, dove A = il prodotto in esame, B = il prodotto di riferimento (vedere la descrizione dettagliata delle voci A e B nella sezione "Armi e interventi").

Per ogni periodo di studio, i soggetti riceveranno una singola dose orale di 40 mg di olmesartan medoxomil (il test o la formulazione di riferimento). I partecipanti allo studio saranno consapevoli che riceveranno diverse formulazioni dello stesso farmaco, senza essere informati su quale prodotto (test o riferimento) viene somministrato. Verranno registrate la data e l'ora di ciascuna dose. Per ogni soggetto, tutte le attività e le valutazioni post-dose programmate saranno eseguite in relazione al momento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Il digiuno proseguirà per almeno 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, dopodiché verrà servito un pranzo standardizzato. Successivamente verranno serviti una cena e uno spuntino leggero a orari appropriati, ma non prima di 9 ore dopo la somministrazione. L'acqua sarà fornita secondo necessità fino a 1 ora prima della somministrazione. L'acqua sarà consentita a partire da 1 ora dopo la somministrazione del farmaco.

Verranno raccolti un totale di 21 campioni di sangue (una provetta da 3 mL ciascuno) in ciascun periodo di studio per le valutazioni farmacocinetiche (PK). Il primo campione di sangue verrà raccolto prima della somministrazione del farmaco mentre gli altri verranno raccolti fino a 48 ore dopo somministrazione del farmaco.

Dato che il composto progenitore, olmesartan medoxomil, viene convertito rapidamente e completamente nel metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, e che non sono state rilevate nel plasma olmesartan medoxomil intatto o parte intatta della catena laterale del medoxomil, non è possibile misurare in modo affidabile olmesartan medoxomil. Pertanto, l'analita da misurare nel presente studio sarà l'olmesartan. Le concentrazioni plasmatiche di olmesartan saranno misurate secondo un metodo bioanalitico validato.

I soggetti devono essere dimessi dalla clinica dopo la raccolta del campione PK post-dose di 24 ore e dopo l'approvazione medica. Tuttavia, per motivi di sicurezza, può essere consigliato loro di rimanere nel sito clinico, se ritenuto necessario dal medico responsabile. I soggetti torneranno in clinica per i prelievi di sangue a 36 e 48 ore dopo la somministrazione.

L'emivita di eliminazione terminale attesa osservata dopo una singola dose orale di 40 mg di olmesartan medoxomil compresse in condizioni di digiuno è di 9,4 ore. Per evitare qualsiasi effetto di trascinamento, è previsto un periodo di sospensione di 7 giorni di calendario tra le somministrazioni dei farmaci.

La decisione di quali soggetti saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica deve essere documentata dal farmacocinetico (o delegato) e approvata dallo sponsor prima dell'inizio dell'analisi del campione da parte della struttura bioanalitica. I soggetti che dovrebbero fornire dati farmacocinetici valutabili sia per il prodotto in esame che per quello di riferimento (basati su campioni farmacocinetici vitali) saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica. I dati di concentrazione dei restanti soggetti saranno presentati separatamente. I soggetti che non completano il programma di campionamento di uno o più periodi di studio possono essere inclusi nell'analisi farmacocinetica e statistica e nella determinazione della bioequivalenza solo per i parametri farmacocinetici che si ritiene non siano influenzati dai campioni mancanti.

L'analisi statistica di Tmax sarà basata su un approccio non parametrico. L'analisi statistica di tutti gli altri parametri farmacocinetici sarà basata su un modello di analisi della varianza (ANOVA). Verrà calcolato l'intervallo di confidenza bilaterale al 90% del rapporto delle medie LS geometriche ottenute dai parametri PK trasformati in ln.

L'inferenza statistica di olmesartan si baserà su un approccio di bioequivalenza utilizzando i seguenti standard: il rapporto delle medie LS geometriche con il corrispondente intervallo di confidenza al 90% calcolato dall'esponenziale della differenza tra il test e il riferimento per i parametri trasformati con ln Cmax e AUC0- t dovrebbero essere tutti compresi nell'intervallo di bioequivalenza da 80,00 a 125,00%.

La popolazione di sicurezza includerà tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una formulazione (test o riferimento). Le valutazioni di sicurezza includeranno segni vitali, test clinici di laboratorio e monitoraggio degli eventi avversi. Ulteriori misurazioni di sicurezza possono essere eseguite a discrezione dello sperimentatore per motivi legati alla sicurezza del soggetto. Il medico responsabile sarà presente presso il sito clinico per almeno le prime 4 ore successive a ciascuna somministrazione del farmaco e rimarrà sempre disponibile per tutto il studio.

Durata totale dello studio: fino a 32 giorni (incluso lo screening).