Valutazione dell'acido tolfenamico in individui con PSP a 12 settimane

Criterio di inclusione:

• I soggetti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  • Probabile o possibile paralisi sopranucleare progressiva definita come:
  • Almeno 12 mesi di storia di instabilità posturale o cadute durante i primi 3 anni in cui sono presenti i sintomi; e
  • Allo screening (Visita 1), una ridotta velocità saccade verso il basso definita come movimento oculare osservabile (deviazione dalla relazione lineare della "sequenza principale" tra ampiezza saccade e velocità saccade), o oftalmoplegia sopranucleare definita come riduzione del 50% dello sguardo verso l'alto o riduzione del 30% nello sguardo verso il basso; e
  • Età all'insorgenza dei sintomi da 40 a 85 anni in base all'anamnesi; e
  • Una sindrome acinetico-rigida con rigidità assiale prominente.
  • Età compresa tra 41 e 85 anni al momento dello screening (Visita 1).
  • Giudicato dallo sperimentatore in grado di rispettare la valutazione neuropsicologica al basale e durante lo studio.
  • Deve avere un caregiver affidabile che accompagni soggetto a tutte le visite di studio. Il caregiver deve leggere, comprendere e parlare fluentemente la lingua locale per garantire la comprensione del modulo di consenso informato e delle valutazioni del soggetto basate su informatori. Il caregiver deve inoltre avere contatti frequenti con il soggetto (almeno 3 ore alla settimana alla volta o in momenti diversi) ed essere disposto a monitorare la compliance ai farmaci dello studio e la salute del soggetto e i farmaci concomitanti durante lo studio.
  • Punteggio Hachinski modificato ≤ 3. Questo Hachinski modificato non includerà i segni neurologici focali, i sintomi o le domande sull'affetto pseudobulbare, data l'importanza di tutti e 3 nella PSP.
  • Punteggio ≥ 15 al Mini-Mental State Examination (MMSE) allo screening (Visita 1).
  • Consenso informato scritto fornito dal soggetto (o dal rappresentante legalmente nominato, a seconda dei casi) e dal caregiver (se non dal rappresentante legalmente nominato) che parlano fluentemente la lingua locale.
  • Il soggetto risiede al di fuori di una struttura infermieristica qualificata o di una struttura per la cura della demenza al momento dello screening (Visita 1) e il ricovero in tale struttura non è pianificato. È consentita la residenza in una struttura di residenza assistita.
  • Se il soggetto sta ricevendo levodopa/carbidopa, levodopa/benserazide, un agonista della dopamina, un inibitore della catecol-o-metiltransferasi (COMT) o altri farmaci per il Parkinson ad eccezione di Azilect (rasagilina), la dose deve essere rimasta stabile per almeno 60 giorni prima della visita di screening (Visita 1) e deve rimanere stabile per tutta la durata dello studio. Nessun farmaco di questo tipo può essere avviato durante lo studio. I soggetti che ricevono rasagilina o CoQ10 devono assumere una dose stabile per almeno 90 giorni prima della visita di screening (Visita 1).
  • In grado di tollerare la risonanza magnetica durante lo screening senza sedazione o con lorazepam a basso dosaggio.
  • In grado di deambulare in modo indipendente o con assistenza definita come la capacità di fare almeno 5 passi con un deambulatore (la sorveglianza è consentita a condizione che non ci sia contatto) o la capacità di fare almeno 5 passi con l'assistenza di un'altra persona che può solo avere contatto con un'estremità superiore.
  • Presenza di sintomi da meno di 5 anni o presenza di sintomi da più di 5 anni con un punteggio basale PSPRS ≥ 40.
  • Stabile su altri farmaci cronici per almeno 30 giorni prima dello screening.

Criteri di esclusione:

• I soggetti saranno esclusi dallo studio per uno dei seguenti motivi:

  • Insufficiente padronanza della lingua locale per completare le valutazioni neuropsicologiche e funzionali.
  • Una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o altra malattia del motoneurone.
  • Uno dei seguenti:
  • Insorgenza improvvisa dei sintomi definiti nei criteri di inclusione 1 associati a eventi ictali,
  • Trauma cranico correlato all'insorgenza dei sintomi definiti nei criteri di inclusione 1,
  • Amnesia grave entro 6 mesi dai sintomi definiti nei criteri di inclusione 1,
  • atassia cerebellare,
  • Coreoatetosi,
  • Disfunzione autonomica precoce, sintomatica, o
  • Tremore a riposo.
  • Presenza di altri disturbi neurologici o psichiatrici significativi tra cui (ma non limitato a) il morbo di Alzheimer; demenza con corpi di Lewy; malattia da prioni; Morbo di Parkinson (che non è stato successivamente rivisto in PSP), qualsiasi disturbo psicotico; grave depressione bipolare o unipolare; disturbo convulsivo; tumore o altra lesione occupante spazio; o storia di ictus o trauma cranico con perdita di coscienza per almeno 15 minuti negli ultimi 20 anni.
  • Entro 4 settimane dallo screening (Visita 1) o durante il corso dello studio, trattamento concomitante con memantina; inibitori dell'acetilcolinesterasi; agenti antipsicotici (diversi dalla quetiapina) o stabilizzatori dell'umore (ad es. valproato, litio); o benzodiazepine (tranne quanto di seguito).
  • Lorazepam a basso dosaggio (non più di 2 mg) può essere utilizzato per la sedazione prima delle scansioni MRI per quei soggetti che richiedono sedazione. I test neuropsicologici non possono essere eseguiti dopo la somministrazione di lorazepam.
  • I soggetti che assumono benzodiazepine a breve durata d'azione (sono consentiti solo temazepam o zolpidem) per dormire possono continuare a farlo se hanno assunto una dose stabile per 30 giorni prima dello screening.
  • Il clonazepam può essere utilizzato per il trattamento della distonia o della rigidità dolorosa associata alla PSP se la dose è rimasta stabile per 90 giorni prima dello screening e non si prevede che cambi nel corso dello studio.
  • Trattamento con litio, blu di metilene, tramiprosato, corpi chetonici, latrepirdina o qualsiasi presunto agente modificante la malattia diretto alla tau entro 90 giorni dallo screening (Visita 1).
  • Una storia di abuso di alcol o sostanze entro 1 anno prima dello screening (Visita 1) e ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore del sito.
  • Qualsiasi tumore maligno (diverso dalle condizioni dermatologiche non metastatiche) entro 5 anni dalla visita di screening (Visita 1) o malattia ematologica, endocrina, cardiovascolare, renale, epatica, gastrointestinale o neurologica clinicamente significativa in corso. Per le condizioni diverse dal cancro, se la condizione è rimasta stabile per almeno un anno prima della visita di screening (Visita 1) ed è giudicata dallo sperimentatore del sito non interferire con la partecipazione del soggetto allo studio, il soggetto può essere incluso .
  • Anomalie di laboratorio clinicamente significative allo screening (Visita 1), tra cui creatinina ≥ 2,5 mg/dL, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore del normale intervallo di riferimento, vitamina B12 al di sotto del normale intervallo di riferimento del laboratorio , o ormone stimolante la tiroide (TSH) al di sopra del range di riferimento normale di laboratorio.
  • La misurazione della pressione arteriosa sistolica è > 190 o < 85 mm Hg. La misurazione della pressione arteriosa diastolica è 105 o < 50 mm Hg allo screening (Visita 1).
  • Tracciato ECG anormale allo screening (Visita 1) e giudicato clinicamente significativo dallo sperimentatore del sito.
  • Trattamento con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 90 giorni dallo screening (Visita 1).
  • Anamnesi nota di livello di progranulina sierica o plasmatica inferiore a una deviazione standard al di sotto della media del soggetto normale per il laboratorio che esegue il test.
  • Presenza nota di mutazione nota associata alla malattia nei geni TDP-43, PGRN, CHMPB2 o VCP o qualsiasi altro gene causativo della degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) non associato alla patologia tau sottostante (ad esempio, FTD associata al cromosoma 9).
  • Storia di chirurgia con stimolatore cerebrale profondo diversa dalla chirurgia fittizia per la sperimentazione clinica di stimolazione cerebrale profonda (DBS).
  • Storia di disturbo del comportamento del sonno REM (movimento oculare rapido) precoce e prominente.
  • Donne in gravidanza o in allattamento e donne in età fertile che non utilizzano almeno due diverse forme di metodi di controllo delle nascite riconosciuti dal punto di vista medico e altamente efficaci, con conseguente basso tasso di fallimento se utilizzati in modo coerente e corretto come impianti, iniettabili, orali combinati contraccettivi, alcuni IUD, astinenza sessuale o partner vasectomizzato.
  • Un dipendente o un parente di un dipendente dello Sponsor, di un centro clinico o di un'organizzazione di ricerca a contratto (CRO) che partecipa allo studio.
  • Anomalia anatomica nasale significativa (ad es. Deviazione del setto che ostruisce il flusso d'aria ad almeno una narice o perforazione del setto) o anamnesi di chirurgia del turbinato nasale.
  • Storia di una condizione medica clinicamente significativa che interferirebbe con la capacità del soggetto di conformarsi alle istruzioni dello studio, esporrebbe il soggetto a un rischio maggiore o potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
  • Controindicazione all'esame MRI per qualsiasi motivo (ad esempio, grave claustrofobia, presenza di metallo ferromagnetico nel corpo).
  • Anomalia strutturale alla risonanza magnetica che preclude la diagnosi di PSP, come un infarto corticale nella regione del cervello che potrebbe spiegare i sintomi del soggetto.
  • Nei soggetti che ricevevano farmaci anti-Parkinson al momento dello screening (Visita 1), secondo il parere dello sperimentatore sostanziale peggioramento dei segni o sintomi motori rispetto al normale funzionamento dopo la sospensione durante la notte del farmaco anti-Parkinson