托芬那酸对 12 周 PSP 患者的评估

纳入标准：

• 只有满足以下所有标准的受试者才可以被纳入研究：

  • 很可能或可能进行性核上性麻痹定义为：
  • 在出现症状的头 3 年内至少有 12 个月的姿势不稳或跌倒史；和
  • 在筛选时（访问 1），向下扫视速度下降定义为可观察到的眼球运动（偏离扫视幅度和扫视速度之间的“主序列”线性关系），或定义为向上注视减少 50% 或减少 30% 的核上性眼肌麻痹向下凝视；和
  • 根据病史，症状发作年龄为 40 至 85 岁；和
  • 具有突出的轴向刚度的运动强直综合征。
  • 筛选时年龄在 41 至 85 岁之间（访视 1）。
  • 由研究者判断能够在基线和整个研究过程中遵守神经心理学评估。
  • 必须有可靠的看护人陪同受试者进行所有研究访问。 看护者必须阅读、理解和流利地说当地语言，以确保理解知情同意书和基于知情人的受试者评估。 护理人员还必须经常与受试者接触（一次或不同时间每周至少 3 小时），并愿意在整个研究过程中监测研究药物的依从性和受试者的健康和伴随药物。
  • 改良 Hachinski 评分 ≤ 3。 考虑到 PSP 中所有 3 个问题的突出性，此修改后的 Hachinski 将不包括局灶性神经系统体征、症状或假性延髓影响问题。
  • 筛选时的简易精神状态检查 (MMSE) 得分≥ 15（访视 1）。
  • 受试者（或合法指定的代表，视情况而定）和看护人（如果不是合法指定的代表）均能说流利的当地语言，提供书面知情同意书。
  • 受试者在筛选（访问 1）时居住在专业护理机构或痴呆症护理机构之外，并且没有计划入住此类机构。 允许居住在辅助生活设施中。
  • 如果受试者正在接受左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺激动剂、儿茶酚-o-甲基转移酶 (COMT) 抑制剂或除 Azilect（雷沙吉兰）以外的其他帕金森氏症药物，则剂量必须稳定至少 60筛选访问（访问 1）前几天，并且在研究期间必须保持稳定。 在研究期间不能开始这样的药物治疗。 接受雷沙吉兰或辅酶 Q10 的受试者必须在筛选访视（访视 1）之前服用稳定剂量至少 90 天。
  • 能够在筛选期间耐受无镇静剂或低剂量劳拉西泮的 MRI 扫描。
  • 能够独立或在帮助下行走，定义为能够借助助行器走至少 5 步（如果没有接触则允许看护）或在只能接触的其他人的帮助下至少走 5 步用一只上肢。
  • 症状出现时间少于 5 年或症状出现时间超过 5 年且 PSPRS 基线评分 ≥ 40。
  • 在筛选前至少 30 天使用其他慢性药物保持稳定。

排除标准：

• 由于以下任何原因，受试者将被排除在研究之外：

  • 当地语言不够流利，无法完成神经心理学和功能评估。
  • 肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 或其他运动神经元疾病的诊断。
  • 以下任何一项：
  • 与发作事件相关的纳入标准 1 中定义的症状突然发作，
  • 与纳入标准 1 中定义的症状发作相关的头部外伤，
  • 出现纳入标准 1 中定义的症状后 6 个月内出现严重健忘症，
  • 小脑性共济失调，
  • 舞蹈手足徐动症，
  • 早期有症状的自主神经功能障碍，或
  • 静止时震颤。
  • 存在其他严重的神经或精神疾病，包括（但不限于）阿尔茨海默病；路易体痴呆症；朊病毒病；帕金森病（后来未被修订为 PSP），任何精神障碍；严重的双相或单相抑郁症；癫痫症;肿瘤或其他占位性病变；在过去 20 年内有过至少 15 分钟失去知觉的中风或头部受伤史。
  • 在筛选后 4 周内（访问 1）或在研究过程中，同时使用美金刚治疗；乙酰胆碱酯酶抑制剂；抗精神病药（喹硫平除外）或情绪稳定剂（例如丙戊酸盐、锂）；或苯二氮卓类药物（以下除外）。
  • 低剂量劳拉西泮（不超过 2 毫克）可用于需要镇静的受试者在 MRI 扫描前的镇静。 服用劳拉西泮后不得进行神经心理学测试。
  • 服用短效苯二氮卓类药物（仅允许使用替马西泮或唑吡坦）睡眠的受试者如果在筛选前 30 天剂量稳定，则可以继续服用。
  • 氯硝西泮可用于治疗与 PSP 相关的肌张力障碍或疼痛强直，前提是剂量在筛选前已稳定 90 天并且预期在研究过程中不会改变。
  • 在筛选后 90 天内用锂、亚甲蓝、曲米酸、酮体、latrepirdine 或任何推定的针对 tau 的疾病改善剂进行治疗（访视 1）。
  • 筛选前 1 年内有酒精或药物滥用史（访问 1），并且现场调查员认为具有临床意义。
  • 筛选访视（访视 1）后 5 年内的任何恶性肿瘤（非转移性皮肤病除外）或当前具有临床意义的血液学、内分泌、心血管、肾脏、肝脏、胃肠道或神经系统疾病。 对于非癌症病症，如果在筛选访视（访视 1）前至少一年病情稳定，且经现场调查员判断不影响受试者参与研究，则可纳入受试者.
  • 筛选时有临床意义的实验室异常（访问 1），包括肌酐 ≥ 2.5 mg/dL，谷丙转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≥ 正常参考范围上限的 3 倍，维生素 B12 低于实验室正常参考范围，或高于实验室正常参考范围的促甲状腺激素（TSH）。
  • 收缩压测量值 > 190 或 < 85 mm Hg。 筛选时舒张压测量值为 105 或 < 50 mm Hg（访视 1）。
  • 筛选时心电图追踪异常（第 1 次访视），现场调查员判断其具有临床意义。
  • 在筛选后 90 天内使用任何研究药物或设备进行治疗（访问 1）。
  • 血清或血浆颗粒蛋白前体水平的已知历史低于实验室进行测定的正常受试者平均值的一个标准偏差。
  • TDP-43、PGRN、CHMPB2 或 VCP 基因或与潜在 tau 病理学无关的任何其他额颞叶变性 (FTLD) 致病基因（例如，染色体 9 相关 FTD）中已知存在已知的疾病相关突变。
  • 除了用于深部脑刺激 (DBS) 临床试验的假手术之外的深部脑刺激器手术史。
  • 早期明显的快速眼动 (REM) 睡眠行为障碍史。
  • 未使用至少两种不同形式的医学认可且高效的节育方法的孕妇或哺乳期妇女和育龄妇女，如果始终如一地正确使用，失败率很低，例如植入物、注射剂、联合口服避孕药具、某些宫内节育器、性禁欲或结扎输精管的伴侣。
  • 参与研究的申办方、临床机构或合同研究组织 (CRO) 的雇员或雇员的亲属。
  • 显着的鼻部解剖异常（例如，鼻中隔偏曲阻碍气流流向至少一个鼻孔或鼻中隔穿孔）或鼻甲手术史。
  • 具有临床意义的医学病史会干扰受试者遵守研究说明的能力，会使受试者面临更高的风险，或者可能会混淆对研究结果的解释。
  • 由于任何原因（例如，严重的幽闭恐惧症、体内有铁磁性金属）而禁忌 MRI 检查。
  • 排除 PSP 诊断的 MRI 结构异常，例如大脑区域的皮质梗塞可能是受试者症状的原因。
  • 在筛选时接受抗帕金森氏病药物治疗的受试者（第 1 次访问），研究者认为，与停用抗帕金森氏症药物过夜后的正常功能相比，运动体征或症状显着恶化