Valutare PU-AD in soggetti con sclerosi laterale amiotrofica (ALS)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di SLA classificata come SLA clinicamente probabile o SLA clinicamente definita secondo i criteri rivisti di El Escorial4
2. Insorgenza della SLA ≤ 18 mesi dallo screening
3. Maschio o femmina di età compresa tra 20 e 80 anni (inclusi)
4. ALSFRS-R ≥ 30
5. SVC ≥ 60% del previsto allo Screening
6. Disposto e in grado di fornire il consenso informato
7. I farmaci concomitanti riluzolo ed edaravone sono consentiti purché il regime sia stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e si prevede che rimanga invariato durante il corso dello studio
8. In grado di deglutire le compresse
9. È stato stabile con farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale per almeno 4 settimane (inclusi antidepressivi, ipnotici e antipsicotici) e non si prevede che la dose cambi durante lo studio
10. Disponibilità ad astenersi da benzodiazepine o altri trattamenti depressivi del SNC per 24 ore prima di ogni visita clinica e ipnotici notturni per 8 ore prima di ogni visita clinica
11. Test di gravidanza su siero negativo allo Screening, per soggetti di sesso femminile in età fertile
12. Soggetti maschi:

I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile possono partecipare se accettano UNO dei seguenti metodi di contraccezione da 21 giorni prima della prima dose di IMP fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di IMP:

• Astinenza dai rapporti penieno-vaginali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti
• Uso di un preservativo maschile più uso da parte del partner di un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno in caso di rapporti penieno-vaginali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta.

Inoltre i soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma per tutta la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose dell'IMP.

Soggetti di sesso femminile:

Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta e/o in allattamento. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in modo coerente e corretto durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP.

Metodi contraccettivi altamente efficaci includono contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), che può essere orale, intravaginale o transdermica, contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, che può essere orale, iniettabile o impiantabile, posizionamento di un dispositivo intrauterino, posizionamento di un sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e vera astinenza sessuale, se è lo stile di vita prescelto del soggetto.

L'astinenza periodica (calendario, sintotermico, post-ovulazione), l'astinenza (coito interrotto), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. Preservativo femminile e preservativo maschile non devono essere usati insieme

Criteri di esclusione:

1. Dipendenza dalla ventilazione meccanica invasiva o non invasiva (esclusa la pressione positiva continua delle vie aeree per l'apnea notturna)
2. Ha malattie gravi o instabili in corso tra cui malattie cardiovascolari, epatiche, renali, gastroenterologiche, respiratorie, endocrinologiche, neurologiche (diverse dalla SLA), psichiatriche, infettive, immunologiche o ematologiche e altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con le analisi di sicurezza ed effetto farmacologico in questo studio
3. Ha un'aspettativa di vita di <1 anno
4. Ha avuto una storia negli ultimi 5 anni di una grave malattia infettiva che colpisce il cervello o un trauma cranico con conseguente perdita prolungata di coscienza
5. Ha una storia negli ultimi 5 anni di una malattia maligna primaria o ricorrente ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose resecato in situ, carcinoma basocellulare, carcinoma cervicale in situ o carcinoma prostatico in situ con un normale antigene prostatico specifico post trattamento
6. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana, allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento
7. Ha una risposta "sì" all'item 4 o 5 di ideazione suicidaria della Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), o qualsiasi valutazione del comportamento suicidario entro 6 mesi dallo screening, o è stato ricoverato in ospedale o trattato per comportamento suicidario negli ultimi 5 anni prima Selezione
8. Ha una storia di abuso/dipendenza cronica da alcol o droghe negli ultimi 5 anni
9. Attacco ischemico transitorio o ictus o qualsiasi perdita di coscienza inspiegabile entro 1 anno prima dello screening
10. Anamnesi di disturbo emorragico o condizioni predisponenti, coagulazione del sangue o risultati anormali clinicamente significativi sul profilo della coagulazione allo screening, come determinato dallo sperimentatore
11. Anamnesi di angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca cronica (classe III o IV della New York Heart Association) o anomalie della conduzione clinicamente significative (ad es. fibrillazione atriale instabile) entro 1 anno prima dello screening
12. Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni clinicamente significative, come determinato dallo sperimentatore
13. Indicazione di funzionalità epatica compromessa come mostrato da un profilo di funzionalità epatica anormale allo Screening (ad es. valori ripetuti di aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT] ≥ 2 volte il limite superiore della norma [ULN] e/o indicazione di funzionalità renale compromessa funzione allo screening) (ad es. valori ripetuti di creatinina e azoto ureico nel sangue [BUN] ≥ 1,5 × ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata [GFR] < 45 mL/minuto/1,73 m2 e confermando la storia medica e l'esame obiettivo)
14. Eventuali controindicazioni alla puntura lombare (LP), ad es. aumento del rischio di sanguinamento (conta piastrinica < 100.000/µL, coagulopatie, farmaci anticoagulanti, terapia antipiastrinica), deformità della colonna lombare che potrebbe interferire con la procedura, evidenza alla risonanza magnetica (MRI) controindicante LP, rischio di ernia cerebrale, lesione occupante spazio con effetto di massa, pressione intracranica anomala dovuta ad aumento della pressione liquorale, malformazione di Arnold Chiari, infezioni locali nel sito di puntura e rifiuto soggetto di LP; le anomalie nel profilo di screening CSF che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore sono escluse
15. Qualsiasi intervento chirurgico importante o trauma entro 12 settimane dallo screening o durante il periodo di screening o qualsiasi intervento chirurgico pianificato durante lo studio
16. Ha una condizione oculare attiva, che secondo l'opinione dello sperimentatore, può alterare l'acuità visiva durante il corso dello studio
17. Uso di farmaci che sono forti inibitori del citocromo (CYP) 450 (2D6 o 2C19) entro 7 giorni o 5 emivite dell'inibitore (qualunque sia il più lungo), prima della somministrazione della prima dose di IMP e/o si prevede di utilizzare durante lo studio
18. Ha assunto altri farmaci sperimentali o ha partecipato a qualsiasi studio clinico entro 30 giorni o 5 emivite (se note) del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose di IMP in questo studio o sta attualmente partecipando a un altro studio clinico
19. Altri motivi non specificati che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di Samus e/o del suo supervisore medico delegato, mettono il soggetto a rischio o lo rendono inadatto allo studio o incapace o non disposto a soddisfare i requisiti dello studio
20. Soggetto di sesso femminile in età fertile con test di gravidanza positivo o che sta allattando
21. Anamnesi o presenza di condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, sono note per interferire con la distribuzione dell'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, come un precedente intervento chirurgico o una disfunzione gastrointestinale che può influire sull'assorbimento del farmaco (ad esempio, intervento chirurgico di bypass gastrico, gastrectomia)
22. Storia di gravi lesioni alla testa, sincope inspiegabile, perdita di coscienza, malattia del sistema nervoso centrale o demenza
23. Precedente esposizione a PU-AD o composti correlati
24. Significativa perdita di sangue (> 450 ml) o ha donato una o più unità di sangue o plasma entro 6 settimane prima della partecipazione allo studio