Evaluar PU-AD en sujetos con esclerosis lateral amiotrófica (ALS)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de ELA clasificada como ELA Clínicamente Probable o ELA Clínicamente Definida según los Criterios Revisados ​​de El Escorial4
2. Inicio de ELA ≤ 18 meses desde la selección
3. Hombre o mujer de 20 a 80 años (inclusive)
4. ALSFRS-R ≥ 30
5. SVC ≥ 60 % de lo previsto en la selección
6. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado
7. Se permiten los medicamentos simultáneos, riluzol y edaravona, siempre que el régimen sea estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y se espere que permanezca sin cambios durante el transcurso del estudio.
8. Capaz de tragar tabletas
9. Se ha mantenido estable con medicamentos que afectan el SNC durante al menos 4 semanas (incluidos antidepresivos, hipnóticos y antipsicóticos) y no se espera que la dosis cambie durante el ensayo.
10. Dispuesto a abstenerse de benzodiacepinas u otros tratamientos depresores del SNC durante 24 horas antes de cada visita a la clínica e hipnóticos nocturnos durante 8 horas antes de cada visita a la clínica
11. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección, para mujeres en edad fértil
12. Sujetos masculinos:

Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil son elegibles para participar si aceptan UNO de los siguientes métodos anticonceptivos desde 21 días antes de la primera dosis de IMP hasta 4 meses después de la última dosis de IMP:

• Abstinencia del coito peneano-vaginal como su estilo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente
• Uso de un condón masculino más uso de un método anticonceptivo por parte de la pareja con una tasa de falla de < 1% por año al tener relaciones sexuales peneanas-vaginales con una mujer en edad fértil que actualmente no está embarazada.

Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de IMP.

Sujetos femeninos:

Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada y/o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo de manera constante y correcta durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP.

Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), que puede ser oral, intravaginal o transdérmica, la anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, inyectable o implantable, la colocación de dispositivo intrauterino, colocación de un sistema intrauterino liberador de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y verdadera abstinencia sexual, si es el estilo de vida elegido por el sujeto.

La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, post-ovulación), abstinencia (coitus interruptus), espermicidas solamente y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.

Criterio de exclusión:

1. Dependencia de ventilación mecánica invasiva o no invasiva (excluyendo la presión positiva continua en las vías respiratorias para la apnea del sueño)
2. Tiene enfermedades graves o inestables actuales, incluidas enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, gastroenterológicas, respiratorias, endocrinológicas, neurológicas (que no sean ALS), psiquiátricas, infecciosas, inmunológicas o hematológicas y otras afecciones que, en opinión del investigador, podrían interferir con los análisis de seguridad y efecto farmacológico en este estudio
3. Tiene una esperanza de vida de <1 año
4. Ha tenido antecedentes en los últimos 5 años de una enfermedad infecciosa grave que afecte el cerebro o un traumatismo craneal que resulte en una pérdida prolongada del conocimiento.
5. Tiene antecedentes en los últimos 5 años de una enfermedad maligna primaria o recurrente, con la excepción de carcinoma cutáneo de células escamosas in situ, carcinoma de células basales, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata in situ con un antígeno prostático específico normal después del tratamiento.
6. Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana, alergias a medicamentos graves o múltiples clínicamente significativas o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento.
7. Tiene una respuesta "sí" al punto 4 o 5 de ideación suicida de la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS), o cualquier evaluación de comportamiento suicida dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o ha sido hospitalizado o tratado por comportamiento suicida en los últimos 5 años antes Poner en pantalla
8. Tiene antecedentes de abuso/dependencia crónica de alcohol o drogas en los últimos 5 años
9. Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular o cualquier pérdida de conciencia inexplicable dentro de 1 año antes de la selección
10. Historial de trastorno hemorrágico o condiciones predisponentes, coagulación sanguínea o resultados anormales clínicamente significativos en el perfil de coagulación en la selección, según lo determine el investigador
11. Antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica (clase III o IV de la New York Heart Association) o anomalías de la conducción clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular inestable) en el año anterior a la selección
12. Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones clínicamente significativas, según lo determine el investigador
13. Indicación de función hepática alterada como se muestra por un perfil de función hepática anormal en la selección (p. ej., valores repetidos de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT] ≥ 2 × el límite superior normal [ULN] y/o indicación de insuficiencia renal). función en la selección) (p. ej., valores repetidos de creatinina y nitrógeno ureico en sangre [BUN] ≥ 1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular estimada [TFG] < 45 ml/minuto/1,73 m2 y antecedentes médicos y examen físico que lo corroboren)
14. Cualquier contraindicación para la punción lumbar (PL), p. ej., mayor riesgo de sangrado (recuento de plaquetas < 100 000/µl, coagulopatías, medicamentos anticoagulantes, terapia antiplaquetaria), deformidad de la columna lumbar que podría interferir con el procedimiento, evidencia en imágenes de resonancia magnética (IRM) que contraindique PL, riesgo de hernia cerebral, lesión ocupante de espacio con efecto de masa, presión intracraneal anormal por aumento de la presión del LCR, malformación de Arnold Chiari, infecciones locales en el sitio de punción y rechazo del sujeto a PL; las anomalías en el perfil del LCR que el investigador considere clínicamente significativas son excluyentes
15. Cualquier cirugía mayor o trauma dentro de las 12 semanas previas a la Selección o durante el Período de Selección o cualquier cirugía planificada durante el estudio
16. Tiene una afección ocular activa que, en opinión del investigador, puede alterar la agudeza visual durante el transcurso del estudio.
17. Uso de cualquier medicamento que sea un inhibidor fuerte del citocromo (CYP) 450 (2D6 o 2C19) dentro de los 7 días o 5 semividas del inhibidor (lo que sea más largo), antes de la administración de la primera dosis de IMP y/o planee uso a lo largo del estudio
18. Ha tomado otros medicamentos en investigación o ha participado en cualquier estudio clínico dentro de los 30 días o 5 semividas (si se conoce) del medicamento en investigación, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de IMP en este estudio o está participando actualmente en otro estudio clínico
19. Otras razones no especificadas que, en opinión del investigador o Samus y/o su monitor médico delegado, ponen al sujeto en riesgo o hacen que el sujeto no sea apto para el estudio o no pueda o no desee cumplir con los requisitos del estudio.
20. Sujeto femenino en edad fértil con prueba de embarazo positiva o que está amamantando
21. Antecedentes o presencia de afecciones que, a juicio del investigador, se sabe que interfieren con la distribución de la absorción, el metabolismo o la excreción de los fármacos, como cirugía previa o disfunción gastrointestinal que puede afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de derivación gástrica, gastrectomía)
22. Antecedentes de lesiones graves en la cabeza, síncope inexplicable, pérdida del conocimiento, enfermedad del SNC o demencia
23. Exposición previa a PU-AD o compuestos relacionados
24. Pérdida significativa de sangre (> 450 ml) o ha donado una o más unidades de sangre o plasma dentro de las 6 semanas anteriores a la participación en el estudio