Evalueer PU-AD bij proefpersonen met amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van ALS geclassificeerd als klinisch waarschijnlijke ALS of klinisch definitieve ALS volgens de herziene criteria van El Escorial4
2. Begin ALS ≤ 18 maanden na screening
3. Man of vrouw van 20 tot 80 jaar (inclusief)
4. ALSFRS-R ≥ 30
5. SVC ≥ 60% van voorspeld bij screening
6. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven
7. Gelijktijdige medicatie riluzol en edaravone zijn toegestaan ​​zolang het regime stabiel is gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie en naar verwachting onveranderd zal blijven in de loop van het onderzoek
8. Tabletten kunnen slikken
9. Is gedurende ten minste 4 weken stabiel geweest op medicijnen die het CZS beïnvloeden (inclusief antidepressiva, hypnotica en antipsychotica) en de dosis zal naar verwachting niet veranderen tijdens de proef
10. Bereid om zich te onthouden van benzodiazepine of andere CZS-depressieve behandeling gedurende 24 uur voorafgaand aan elk bezoek aan de kliniek en nachtelijke hypnotica gedurende 8 uur voorafgaand aan elk bezoek aan de kliniek
11. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening, voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden
12. Mannelijke onderwerpen:

Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, komen in aanmerking voor deelname als ze instemmen met EEN van de volgende anticonceptiemethoden vanaf 21 dagen vóór de eerste dosis IMP tot 4 maanden na de laatste dosis IMP:

• Onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap als hun gebruikelijke en geprefereerde levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en stemt ermee in om onthouding te blijven
• Gebruik van een mannencondoom plus partnergebruik van een anticonceptiemethode met een faalpercentage van < 1% per jaar bij penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden en momenteel niet zwanger is.

Bovendien moeten mannelijke proefpersonen afzien van het doneren van sperma voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het IMP.

Vrouwelijke proefpersonen:

Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is en/of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode consistent en correct te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis IMP.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer gecombineerde hormonale (oestrogeen- en progestageenbevattende) anticonceptie, die oraal, intravaginaal of transdermaal kan zijn, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, die oraal, injecteerbaar of implanteerbaar kan zijn, plaatsing van een intra-uterien apparaat, plaatsing van een intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner en echte seksuele onthouding, als dit de gekozen levensstijl van de patiënt is.

Periodieke onthouding (kalender-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en de lactatie-amenorroe-methode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt

Uitsluitingscriteria:

1. Afhankelijkheid van invasieve of niet-invasieve mechanische ventilatie (exclusief continue positieve luchtwegdruk voor slaapapneu)
2. Momenteel ernstige of onstabiele ziekten heeft, waaronder cardiovasculaire, lever-, nier-, gastro-enterologische, respiratoire, endocrinologische, neurologische (anders dan ALS), psychiatrische, infectieuze, immunologische of hematologische aandoeningen en andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de analyses van veiligheid en farmacologisch effect in deze studie
3. Heeft een levensverwachting van <1 jaar
4. Heeft in de afgelopen 5 jaar een voorgeschiedenis gehad van een ernstige besmettelijke ziekte die de hersenen of hoofdtrauma heeft aangetast, resulterend in langdurig bewustzijnsverlies
5. Heeft in de afgelopen 5 jaar een voorgeschiedenis van een primaire of recidiverende maligne ziekte, met uitzondering van gereseceerd cutaan plaveiselcelcarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of in situ prostaatkanker met een normaal prostaatspecifiek antigeen na behandeling
6. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus, klinisch significante meervoudige of ernstige geneesmiddelenallergieën of ernstige overgevoeligheidsreacties na behandeling
7. Heeft een "ja" antwoord op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zelfmoordgedachten item 4 of 5, of een beoordeling van suïcidaal gedrag binnen 6 maanden na screening, of is in de afgelopen 5 jaar daarvoor in het ziekenhuis opgenomen of behandeld voor suïcidaal gedrag Screening
8. Heeft een voorgeschiedenis van chronisch alcohol- of drugsmisbruik/-afhankelijkheid in de afgelopen 5 jaar
9. Voorbijgaande ischemische aanval of beroerte of onverklaarbaar bewustzijnsverlies binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
10. Voorgeschiedenis van bloedingsstoornis of predisponerende aandoeningen, bloedstolling of klinisch significante abnormale resultaten op het stollingsprofiel bij screening, zoals bepaald door de onderzoeker
11. Geschiedenis van onstabiele angina, myocardinfarct, chronisch hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV) of klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. onstabiel atriumfibrilleren) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
12. Klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen, zoals bepaald door de onderzoeker
13. Indicatie van leverfunctiestoornis zoals aangetoond door een abnormaal leverfunctieprofiel bij screening (bijv. herhaalde waarden van aspartaataminotransferase [ASAT] en alanineaminotransferase [ALAT] ≥ 2 × de bovengrens van normaal [ULN] en/of indicatie van nierfunctiestoornis functie bij screening) (bijv. herhaalde waarden van creatinine en bloedureumstikstof [BUN] ≥ 1,5 × ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] < 45 ml/minuut/1,73 m2 en bevestigende medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek)
14. Eventuele contra-indicaties voor lumbaalpunctie (LP), bijv. verhoogd bloedingsrisico (aantal bloedplaatjes < 100.000/µL, coagulopathieën, antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers), misvorming van de lumbale wervelkolom die de procedure zou kunnen verstoren, bewijs op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die een contra-indicatie vormen LP, risico op cerebrale hernia, ruimte-innemende laesie met massa-effect, abnormale intracraniale druk als gevolg van verhoogde CSF-druk, misvorming van Arnold Chiari, lokale infecties op de prikplaats en weigering van LP door patiënt; Afwijkingen in het CSF-screeningprofiel die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd, zijn exclusief
15. Elke grote operatie of trauma binnen 12 weken na de screening of tijdens de screeningperiode of elke operatie die gepland is tijdens het onderzoek
16. Heeft een actieve oogaandoening die naar de mening van de onderzoeker de gezichtsscherpte in de loop van het onderzoek kan veranderen
17. Gebruik van geneesmiddelen die sterke remmers van cytochroom (CYP) 450 (2D6 of 2C19) zijn binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden van de remmer (welke van de twee het langst is), voorafgaand aan toediening van de eerste dosis IMP en/of van plan bent om gebruiken gedurende de hele studie
18. Heeft andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruikt of heeft deelgenomen aan een klinische studie binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend) van de onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de eerste dosis IMP in deze studie of neemt momenteel deel aan een andere klinische studie
19. Andere niet-gespecificeerde redenen die, naar de mening van de onderzoeker of Samus en/of zijn gedelegeerde medische monitor, de proefpersoon in gevaar brengen of ongeschikt maken voor het onderzoek of niet in staat of niet bereid zijn om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek
20. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger kan worden met een positieve zwangerschapstest of die borstvoeding geeft
21. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aandoeningen waarvan bekend is dat ze naar het oordeel van de onderzoeker de absorptiedistributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen verstoren, zoals eerdere operaties of gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden (bijv. Gastric Bypass-operatie, gastrectomie)
22. Geschiedenis van ernstig hoofdletsel, onverklaarbare syncope, bewustzijnsverlies, CZS-ziekte of dementie
23. Voorafgaande blootstelling aan PU-AD of verwante verbindingen
24. Aanzienlijk bloedverlies (> 450 ml) of heeft binnen 6 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een of meer eenheden bloed of plasma gedoneerd