Évaluer PU-AD chez les sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique (ALS)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de la SLA classée comme SLA cliniquement probable ou SLA cliniquement certaine selon les critères révisés d'El Escorial4
2. Début de la SLA ≤ 18 mois après le dépistage
3. Homme ou femme âgé de 20 à 80 ans (inclus)
4. ALSFRS-R ≥ 30
5. SVC ≥ 60 % de la valeur prédite au dépistage
6. Volonté et capable de donner un consentement éclairé
7. Les médicaments concomitants riluzole et edaravone sont autorisés tant que le régime est stable pendant au moins 4 semaines avant la randomisation et devrait rester inchangé au cours de l'étude
8. Capable d'avaler des comprimés
9. A été stable sur les médicaments qui affectent le SNC, pendant au moins 4 semaines (y compris les antidépresseurs, les hypnotiques et les antipsychotiques) et la dose ne devrait pas changer pendant l'essai
10. Disposé à s'abstenir de benzodiazépine ou d'un autre traitement dépresseur du SNC pendant 24 heures avant chaque visite à la clinique et d'hypnotiques nocturnes pendant 8 heures avant chaque visite à la clinique
11. Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage, pour les sujets féminins en âge de procréer
12. Sujets masculins :

Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer sont éligibles pour participer s'ils acceptent l'UNE des méthodes de contraception suivantes à partir de 21 jours avant la première dose d'IMP jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'IMP :

• S'abstenir de rapports péno-vaginaux comme mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent
• Utilisation d'un préservatif masculin plus utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an lors d'un rapport péno-vaginal avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte.

De plus, les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de l'IMP.

Sujets féminins :

Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte et/ou si elle n'allaite pas. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace de manière cohérente et correcte pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP.

Les méthodes de contraception très efficaces comprennent la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), qui peut être orale, intravaginale ou transdermique, la contraception hormonale à base de progestatif seul associée à une inhibition de l'ovulation, qui peut être orale, injectable ou implantable, le placement de un dispositif intra-utérin, la mise en place d'un système intra-utérin de libération d'hormones, une occlusion tubaire bilatérale, un partenaire vasectomisé et une véritable abstinence sexuelle, si c'est le mode de vie choisi par le sujet.

L'abstinence périodique (méthodes calendaire, symptothermique, post-ovulation), le sevrage (coït interrompu), les spermicides seuls et la méthode de l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble

Critère d'exclusion:

1. Dépendance à la ventilation mécanique invasive ou non invasive (hors pression positive continue pour l'apnée du sommeil)
2. A des maladies graves ou instables actuelles, y compris des maladies cardiovasculaires, hépatiques, rénales, gastro-entérologiques, respiratoires, endocrinologiques, neurologiques (autres que la SLA), psychiatriques, infectieuses, immunologiques ou hématologiques et d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec les analyses de sécurité et effet pharmacologique dans cette étude
3. A une espérance de vie <1 an
4. A eu des antécédents au cours des 5 dernières années d'une maladie infectieuse grave affectant le cerveau ou un traumatisme crânien entraînant une perte de conscience prolongée
5. A des antécédents au cours des 5 dernières années d'une maladie maligne primaire ou récurrente à l'exception du carcinome épidermoïde cutané réséqué in situ, du carcinome basocellulaire, du carcinome cervical in situ ou du cancer de la prostate in situ avec un antigène spécifique de la prostate normal après le traitement
6. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine, d'allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives ou de réactions d'hypersensibilité graves après le traitement
7. A une réponse "oui" à l'item 4 ou 5 des idées suicidaires de l'échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), ou à toute évaluation du comportement suicidaire dans les 6 mois suivant le dépistage, ou a été hospitalisé ou traité pour comportement suicidaire au cours des 5 dernières années avant Dépistage
8. A des antécédents d'abus/de dépendance chronique à l'alcool ou aux drogues au cours des 5 dernières années
9. Accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral ou toute perte de conscience inexpliquée dans l'année précédant le dépistage
10. Antécédents de trouble de la coagulation ou de conditions prédisposantes, de coagulation sanguine ou de résultats anormaux cliniquement significatifs sur le profil de coagulation au dépistage, tel que déterminé par l'investigateur
11. Antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association Classe III ou IV) ou d'anomalies de conduction cliniquement significatives (par exemple, fibrillation auriculaire instable) dans l'année précédant le dépistage
12. Anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, telles que déterminées par l'investigateur
13. Indication d'une fonction hépatique altérée, comme le montre un profil anormal de la fonction hépatique lors du dépistage (par exemple, valeurs répétées d'aspartate aminotransférase [AST] et d'alanine aminotransférase [ALT] ≥ 2 × la limite supérieure de la normale [LSN] et/ou indication d'insuffisance rénale). fonction lors du dépistage) (par exemple, valeurs répétées de créatinine et d'azote uréique du sang [BUN] ≥ 1,5 × LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé [GFR] < 45 mL/minute/1,73 m2 et corroborant les antécédents médicaux et l'examen physique)
14. Toute contre-indication à la ponction lombaire (LP), par exemple, risque accru de saignement (numération plaquettaire < 100 000/µL, coagulopathies, anticoagulants, traitement antiplaquettaire), déformation de la colonne lombaire susceptible d'interférer avec la procédure, preuves sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) contre-indiquant LP, risque d'hernie cérébrale, lésion occupant de l'espace avec effet de masse, pression intracrânienne anormale due à une augmentation de la pression du LCR, malformation d'Arnold Chiari, infections locales au site de ponction et refus du sujet de LP ; les anomalies du profil de dépistage du LCR qui sont considérées par l'investigateur comme cliniquement significatives sont exclusives
15. Toute intervention chirurgicale majeure ou tout traumatisme dans les 12 semaines suivant le dépistage ou pendant la période de dépistage ou toute intervention chirurgicale prévue pendant l'étude
16. A une condition oculaire active qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer l'acuité visuelle au cours de l'étude
17. Utilisation de tout médicament qui est un puissant inhibiteur du cytochrome (CYP) 450 (2D6 ou 2C19) dans les 7 jours ou 5 demi-vies de l'inhibiteur (selon la plus longue des deux), avant l'administration de la première dose d'IMP et/ou prévoir de utiliser tout au long de l'étude
18. A pris d'autres médicaments expérimentaux ou participé à une étude clinique dans les 30 jours ou 5 demi-vies (si connues) du médicament expérimental, selon la plus longue des deux, avant la première dose d'IMP dans cette étude ou participe actuellement à une autre étude clinique
19. Autres raisons non précisées qui, de l'avis de l'investigateur ou du Samus et/ou de son contrôleur médical délégué, mettent le sujet en danger ou le rendent inapte à l'étude ou incapable ou non disposé à se conformer aux exigences de l'étude
20. Sujet féminin en âge de procréer avec test de grossesse positif ou qui allaite
21. Antécédents ou présence d'affections qui, de l'avis de l'investigateur, sont connues pour interférer avec la distribution de l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, telles qu'une intervention chirurgicale antérieure ou un dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption des médicaments (par exemple, pontage gastrique, gastrectomie)
22. Antécédents de blessures graves à la tête, de syncope inexpliquée, de perte de conscience, de maladie du SNC ou de démence
23. Exposition antérieure au PU-AD ou à des composés apparentés
24. Perte de sang importante (> 450 ml) ou a fait don d'une ou plusieurs unités de sang ou de plasma dans les 6 semaines précédant la participation à l'étude