Biomarcatori sistemici di lesioni cerebrali da iperammoniemia

L'ammoniaca è un prodotto di scarto del catabolismo delle proteine ​​e degli amminoacidi ed è anche una potente neurotossina. L'assalto di alti livelli di ammoniaca nel sangue nel cervello può manifestarsi come edema cerebrale citotossico e compromissione vascolare che porta a disabilità intellettive e dello sviluppo. Inoltre, l'iperammoniemia clinica si ripresenta a intervalli variabili, il che può aumentare il danno cumulativo al cervello e la possibilità di coma irreversibile e morte durante un episodio di iperammoniemia dovuto a compromissione vascolare o ernia cerebrale. La soglia di tolleranza per livelli elevati di ammoniaca nel sangue è molto bassa e concentrazioni superiori a 100 µM possono causare disfunzioni cerebrali che si manifestano con nausea, vomito, letargia e comportamento anomalo; concentrazioni più elevate possono causare coma e persino la morte. La mancata rimozione dell'ammoniaca può essere dovuta a difetti ereditari del ciclo dell'urea, ad alcuni difetti nel catabolismo degli amminoacidi e alla degradazione degli acidi grassi.

Obiettivo 1 - Determinare la cronologia dei biomarcatori di danno cerebrale - S100B, NSE e UCHL1 - in risposta a un insulto cerebrale iperammoniemico (HA) in pazienti con un disturbo iperammoniemico ereditario. Abbiamo ipotizzato che gli aumenti di S100B, NSE e UCHL1 saranno paralleli all'aumento dell'ammoniaca nel sangue. Questi biomarcatori saranno misurati contemporaneamente ai livelli di ammoniaca durante i ricoveri per HA fino alla normalizzazione dell'ammoniaca nel sangue e dello stato mentale del paziente.

Obiettivo 2 - Determinare se S100B, NSE e UCHL1 sono alterati in pazienti con altri due errori congeniti del metabolismo in cui la patologia primaria è il danno neurologico, la malattia delle urine da sciroppo d'acero (MSUD) e l'acidemia glutarica (GA1). Ipotizziamo che la lesione neuronale e astrogliale in questi disturbi possa anche provocare un aumento dei livelli di S100B, NSE e UCHL1.

I pazienti metabolici saranno arruolati durante un ricovero o in ambulatorio, ma è preferibile l'arruolamento ambulatoriale. I pazienti metabolici in genere hanno più test di laboratorio eseguiti durante le loro visite ambulatoriali. Otterremo i campioni di sangue scartati da tali test di laboratorio per misurare i livelli di S100B, NSE e UCHL1 al basale (ammoniaca nel sangue normale), che forniranno dati sui livelli di biomarcatori dopo il recupero da un episodio iperammonimico.

Durante il ricovero per scompenso metabolico o per encefalopatia ipossico-ischemica, saranno ottenute misurazioni sequenziali dei livelli di S100B, NSE e UCHL1 da campioni di sangue scartati. Otterremo i livelli di S100B, NSE e UCHL1 dai campioni di sangue scartati raccolti alla prossima visita ambulatoriale di tutti i soggetti dopo il loro ricovero, per determinare se i livelli tornano al basale.