Processo di rete di Alzheimer ereditato in modo dominante: un'opportunità per prevenire la demenza. Uno studio sui potenziali trattamenti che modificano la malattia in individui a rischio o con un tipo di malattia di Alzheimer ad esordio precoce causata da una mutazione genetica. (DIAN-TU)

SPERIMENTALE: Gantenerumab

Droga: Gantenerumab

Per via sottocutanea ogni 4 settimane a dosi crescenti

Altri nomi:

• RO4909832

SPERIMENTALE: Solanezumab

Droga: Solanezumab

Infusione endovenosa ogni 4 settimane a dosi crescenti

Altri nomi:

• LY2062430

PLACEBO_COMPARATORE: Placebo corrispondente (Gantenerumab)

Droga: Placebo corrispondente (Gantenerumab)

Iniezione sottocutanea di placebo ogni 4 settimane

PLACEBO_COMPARATORE: Placebo corrispondente (Solanezumab)

Droga: Placebo corrispondente (Solanezumab)

Infusione endovenosa di placebo ogni 4 settimane

Valutare l'efficacia cognitiva negli individui con mutazioni che causano l'AD ereditato in modo dominante misurato dall'endpoint cognitivo multivariato DIAN (DIAN-MCE);

Modello di progressione della malattia multivariata aggiustato per gli anni stimati all'insorgenza (EYO) e include tutti i punti temporali fino all'interruzione del trattamento. L'effetto del trattamento è riportato rispetto al braccio placebo positivo alla mutazione.

Endpoint cognitivo multivariato comprendente: (i) Wechsler Memory Scale-Revised Logical Memory Delayed Recall Test (MEMUNITS), (ii) Wechsler Adult Intelligence Scale Digit Symbol Substitution Test (WAIS), (iii) Mini-Mental State Examination (MMSE) e (iv) Attività International Shopping List (ISLT). Le misurazioni per ciascun test sono state normalizzate utilizzando la media (DS) al basale DIAN-TU-001 per i soggetti negativi alla mutazione. Punteggi più alti indicano prestazioni cognitive più favorevoli.

Gantenerumab: Tasso di variazione nel tempo - Valutazione della demenza clinica Somma delle caselle (CDR-SB)

Il punteggio CDR-SB è considerato un indice generale quantitativo più dettagliato di cognizione e funzione e fornisce più informazioni rispetto al punteggio CDR globale nei pazienti con demenza lieve

I punteggi vanno da 0 a 18 con punteggi più bassi che mostrano una funzione cognitiva più favorevole.

Gantenerumab: Tasso di variazione nel tempo - Scala di valutazione funzionale (FAS)

La scala di valutazione funzionale deve essere somministrata e completata dal partner dello studio sui soggetti di cui si prende cura. Questa scala misura le attività strumentali della vita quotidiana come la preparazione di pasti equilibrati e la gestione delle finanze personali. L'intento del FAS è quello di valutare il cambiamento nelle attività funzionali di un individuo, rispetto alle abilità precedentemente raggiunte, che sono causate da disfunzione cognitiva. Se il partner dello studio indica che il soggetto non svolge più un compito particolare, è ragionevole indagare ulteriormente e chiedere se pensa che il soggetto possa ancora svolgere il compito. Ciò contribuirà a stuzzicare il danno cognitivo rilevante

Gantenerumab: Imaging Measures Composito [11C] PiB Volume parziale corretto Funzione di diffusione regionale Rapporto del valore di assorbimento standardizzato - Composito

Quantificazione in vivo della deposizione di β-amiloide mediante tomografia a emissione di positroni. Questa misura è un composto di regioni cerebrali. Punteggi più alti indicano uno stadio della malattia peggiore.

Solanezumab: misure cliniche - Valutazione clinica della demenza (CDR)

Valutazione della demenza clinica - Punteggio globale - Numero di soggetti con un aumento rispetto al basale per visita

Solanezumab: misure cliniche - CDR Sum of Boxes (CDR-SB)

Il punteggio CDR-SB è considerato un indice generale quantitativo più dettagliato e fornisce più informazioni rispetto al punteggio CDR globale nei pazienti con demenza lieve

I punteggi vanno da 0 a 18 con punteggi più bassi che mostrano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cliniche - Scala della depressione geriatrica (GDS)

La Geriatric Depression Scale (GDS) è una misura self-report della depressione negli anziani. Gli utenti rispondono in un formato "Sì/No". Dei 15 item, 10 indicano la presenza di depressione quando hanno risposto positivamente mentre gli altri 5 sono indicativi di depressione quando hanno risposto negativamente.

I punteggi vanno da 0 a 15 per i questionari completati. Un punteggio di 88 viene registrato per i partecipanti che non sono in grado di completare il test.

I punteggi più bassi mostrano un risultato più favorevole.

Solanezumab: misure cliniche - questionario di inventario neuropsichiatrico (NPI-Q)

Il questionario deve essere somministrato e compilato dal partner dello studio sui pazienti di cui si prende cura. Ciascuno dei 12 domini NPI-Q contiene una domanda del sondaggio che riflette i sintomi cardinali di quel dominio. Le risposte iniziali a ciascuna domanda di dominio sono "Sì" (presente) o "No" (assente). Se la risposta alla domanda di dominio è "No", il partner dello studio passa alla domanda successiva. Se "Sì", il partner dello studio valuta sia la Gravità dei sintomi presenti nell'ultimo mese su una scala a 3 punti sia l'impatto associato delle manifestazioni dei sintomi su di essi (ad es. Caregiver Distress) utilizzando una scala a 5 punti. L'NPI-Q fornisce le valutazioni di "Gravità" e "Angoscia" dei sintomi per ciascun sintomo riportato e i punteggi totali di "Gravità" e "Angoscia" che riflettono la somma dei punteggi dei singoli domini.

I punteggi vanno da 0 a 36 con punteggi più bassi che indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cliniche - scala di valutazione funzionale (FAS)

La scala di valutazione funzionale deve essere somministrata e completata dal partner dello studio sui soggetti di cui si prende cura. Questa scala misura le attività strumentali della vita quotidiana come la preparazione di pasti equilibrati e la gestione delle finanze personali. L'intento del FAS è quello di valutare il cambiamento nelle attività funzionali di un individuo, rispetto alle abilità precedentemente raggiunte, che sono causate da disfunzione cognitiva. Se il partner dello studio indica che il soggetto non svolge più un compito particolare, è ragionevole indagare ulteriormente e chiedere se pensa che il soggetto possa ancora svolgere il compito. Ciò contribuirà a stuzzicare il danno cognitivo rilevante

I punteggi vanno da 0 a 30 con punteggi più bassi indicano prestazioni cognitive più favorevoli

Solanezumab: misure cliniche - Mini-Mental Status State Examination (MMSE)

L'MMSE è una breve misura quantitativa dello stato cognitivo negli adulti utilizzata per lo screening del deterioramento cognitivo, per stimare la gravità del deterioramento cognitivo in un dato momento, per seguire il corso dei cambiamenti cognitivi in ​​un individuo nel tempo e per documentare un risposta individuale al trattamento.

I punteggi vanno da 0 a 30 e i punteggi più alti indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - Compito della lista della spesa internazionale Richiamo ritardato di 30 minuti

Classico test di apprendimento delle liste che misura l'apprendimento verbale e la memoria.

I punteggi vanno da 0 a 12 con punteggi più alti che indicano prestazioni cognitive più favorevoli.

Solanezumab: misure cognitive - Groton Maze Learning Test Richiamo ritardato di 30 minuti

Il Groton Maze Learning Test 30 minuti di richiamo ritardato misura la memoria episodica. L'esito primario è il numero di errori commessi durante il richiamo del percorso precedentemente memorizzato dal Groton Maze Learning Test. Il punteggio minimo è 0 errori e il massimo è 999. Punteggi più bassi indicano migliori prestazioni cognitive.

Solanezumab: misure cognitive - Groton Maze Learning Test Richiamo inverso ritardato

Il Groton Maze Learning Test misura la funzione esecutiva utilizzando un paradigma di apprendimento del labirinto. Una griglia di tessere 10 x 10 viene presentata al partecipante sullo schermo. Tra queste tessere è nascosto un percorso di 28 passaggi. Una tessera blu indica l'inizio e una tessera con cerchi rossi indica la fine. Il partecipante deve spostarsi un passo alla volta dall'inizio verso la fine toccando una tessera accanto alla posizione corrente. Se viene effettuata la mossa corretta viene visualizzato un segno di spunta verde e se la mossa non è corretta viene rivelata una croce rossa. Una volta completato, vengono riportati alla posizione di partenza per ripetere il test e devono cercare di ricordare il percorso che hanno appena completato. "Delayed Reverse Recall" misura la memoria di lavoro spaziale.

Il risultato è il numero di errori commessi con l'intervallo 0-999. Punteggi più bassi indicano migliori prestazioni cognitive.

Solanezumab: misure cognitive - Trailmaking Test Parte A

Il test Trail Making sfrutta l'attenzione, la velocità di elaborazione e la funzione esecutiva. La parte A è composta da 25 cerchi numerati da 1 a 25 distribuiti su un foglio bianco di carta standard delle dimensioni di un documento. Al soggetto viene chiesto di collegare i cerchi con una linea tracciata il più rapidamente possibile in ordine numerico crescente senza sollevare la penna.

La prestazione del soggetto viene giudicata in termini di tempo, in secondi, necessario per completare ogni percorso (tempo massimo 150 secondi). Punteggi più bassi indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - Trailmaking Test Parte B

Questo test sfrutta l'attenzione, la velocità di elaborazione e la funzione esecutiva e dipende dalle capacità visuo-motorie e di scansione percettiva e richiede anche una notevole flessibilità cognitiva nel passaggio dai set di numeri a quelli di lettere sotto la pressione del tempo. La parte B è composta da 25 cerchi, ma questi cerchi contengono numeri (da 1 a 13) o lettere (da A a L). Il soggetto deve collegare i cerchi alternando numeri e lettere in ordine crescente (ad esempio, da A a 1; da 1 a B; da B a 2; da 2 a C).

La performance del soggetto viene giudicata in termini di tempo, in secondi, necessario per completare ogni Trail (massimo 300 secondi). Punteggi più bassi indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - test di sostituzione del simbolo della cifra WAIS-R

Questo test coinvolge molteplici abilità cognitive, tra cui attenzione, velocità psicomotoria, scansione complessa, tracciamento visivo e memoria immediata.

I punteggi vanno da 0 a 93 con punteggi più alti indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - WMS-R Digit Span all'indietro

Misura ampiamente utilizzata della memoria di lavoro (o attenzione) in cui al soggetto vengono lette sequenze numeriche di lunghezza crescente e quindi viene chiesto di ripetere ciascuna sequenza all'indietro. La misura principale delle prestazioni è il numero di sequenze di cifre correttamente invertite.

L'unità di misura è il numero di sequenze di cifre richiamate correttamente e va da 0 a 12. Punteggi più alti indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - WMS-R Digit Span Forward

Questo è un test ampiamente utilizzato della memoria di lavoro in cui al soggetto vengono lette sequenze numeriche di lunghezza crescente e gli viene chiesto di ripeterle. Il punteggio totale è il numero di sequenze ripetute correttamente.

L'unità di misura è il numero di sequenze di cifre richiamate correttamente e va da 0 a 12. Punteggi più alti indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: Misure cognitive - Matrici progressive di Raven (serie A)

Questa è una misura dell'intelligenza fluida. Questo test viene utilizzato per ottenere una stima del QI dei soggetti al basale. Ai soggetti viene chiesto di completare uno schema visivo cerchiando una delle sei scelte di risposta.

I punteggi vanno da 0 a 12 con punteggi più alti che indicano prestazioni cognitive più favorevoli.

Solanezumab: misure cognitive - fluidità di categoria (animali)

La fluidità di categoria è una misura ampiamente utilizzata della memoria semantica (fluidità verbale, linguaggio). Al soggetto viene chiesto di nominare diversi esemplari di una data categoria semantica (animali) e viene valutato il numero di esemplari univoci nominati.

Punteggi più alti indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - fluidità di categoria (vegetali)

La fluidità di categoria è una misura ampiamente utilizzata della memoria semantica (fluidità verbale, linguaggio). Al soggetto viene chiesto di nominare diversi esemplari di una data categoria semantica (vegetali) e viene valutato il numero di esemplari unici nominati.

Punteggi più alti indicano una funzione cognitiva più favorevole.

Solanezumab: misure cognitive - Test di richiamo ritardato della memoria logica WMS-R

Misura del ricordo ritardato (memoria episodica) di una storia letta al soggetto all'inizio della sessione di test e al soggetto viene chiesto di riferire la storia 20 minuti dopo.

I punteggi vanno da 0 a 25 con punteggi più alti che indicano prestazioni cognitive più favorevoli.

Solanezumab: misure cognitive - Test di richiamo immediato della memoria logica WMS-R

Questo test valuta la capacità di ricordare un racconto breve. Al soggetto viene letto un racconto e subito dopo aver ascoltato la storia, al soggetto viene chiesto di raccontare la storia a memoria.

I punteggi vanno da 0 a 25 con punteggi più alti che indicano prestazioni cognitive più favorevoli.

Solanezumab: Misure cognitive - Composito Compreso: Composito multivariato alternativo: (1) Digit Span all'indietro; (2) Memoria Logica (Immediata); (3) Trailmaking B; (4) Categoria Fluidità (Animali)

Modello di progressione della malattia multivariata aggiustato per gli anni stimati dall'insorgenza dei sintomi (EYO) e include tutti i punti temporali fino all'interruzione del trattamento. L'effetto del trattamento per Solanezumab è riportato rispetto al braccio placebo positivo alla mutazione.

Questo endpoint multivariato alternativo include quattro test: Logical Memory Immediate Recall, Digit Span Backward Recall, Category Fluency (Animals), Trailmaking Test Part B. Le misurazioni per ciascun test saranno normalizzate utilizzando la media (DS) al basale DIAN-TU-001 tra soggetti negativi alla mutazione prima di essere analizzati. Per il Trailmaking Test B, i punteggi saranno moltiplicati per -1 in quanto punteggi più alti indicano prestazioni peggiori; mentre per gli altri tre, punteggi più bassi indicano prestazioni peggiori. Pertanto, sugli endpoint standardizzati, i punteggi più bassi indicano prestazioni peggiori.

Solanezumab: misure di imaging - Carico di amiloide cerebrale misurato dal volume non parziale di [11C]PiB-PET corretto

PiB Standardized Uptake Value Ratio ([11C]PiB SUVR) è il metodo quantitativo più comune utilizzato per effettuare confronti regionali all'interno di un soggetto e tra soggetti e calcolato come il grado di captazione del radiotracciante in una regione target di interesse (regioni derivate tramite segmentazione utilizzando FreeSurfer) rispetto a una regione di riferimento. Nell'imaging dell'amiloide e della tau, il SUVR viene tipicamente generato utilizzando una parte o l'intero cervelletto come riferimento perché il cervelletto non è interessato fino alla fine della progressione dell'AD.

Solanezumab: misure di imaging - Carico di amiloide cerebrale misurato da Florbetapir PET

Florbetapir Standardized Uptake Value Ratio ([18F]AV-45 SUVR) è il metodo quantitativo più comune utilizzato per effettuare confronti regionali all'interno di un soggetto e tra soggetti e calcolato come il grado di assorbimento del radiotracciante in una regione target di interesse (regioni derivate tramite segmentazione automatica utilizzando FreeSurfer) rispetto a una regione di riferimento. Nell'imaging dell'amiloide e della tau, il SUVR viene tipicamente generato utilizzando una parte o l'intero cervelletto come riferimento perché il cervelletto non è interessato fino alla fine della progressione dell'AD.

Solanezumab: misure di imaging - Metabolismo cerebrale del glucosio misurato con fluorodesossiglucosio (FDG)-PET Volume non parziale corretto

FDG Standardized Uptake Value Ratio ([18F]FDG SUVR) è il metodo quantitativo più comune utilizzato per effettuare confronti regionali all'interno di un soggetto e tra soggetti e calcolato come il grado di assorbimento del radiotracciante in una regione target di interesse (regioni derivate tramite segmentazione utilizzando FreeSurfer) rispetto a una regione di riferimento. Nell'imaging dell'amiloide e della tau, il SUVR viene tipicamente generato utilizzando una parte o l'intero cervelletto come riferimento perché il cervelletto non è interessato fino alla fine della progressione dell'AD.

Solanezumab: misure di imaging - atrofia cerebrale misurata dallo spessore corticale delle regioni di interesse - regione del precuneo

L'atrofia cerebrale è stata definita mediante risonanza magnetica strutturale (MRI) Una sequenza Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) è stata elaborata utilizzando la suite software Freesurfer. Questo pacchetto fornisce volumi e valori di spessore per le regioni corticali e volumi per le regioni sottocorticali. Per la sperimentazione clinica abbiamo esaminato i valori dello spessore corticale in regioni di interesse prespecificate note per mostrare atrofia nella malattia di Alzheimer autosomica dominante. Misure più alte sono più favorevoli.

Solanezumab: misure di imaging - Volume totale combinato volumetrico MRI corretto per le dimensioni della testa - Volume dell'ippocampo

L'atrofia cerebrale è stata definita mediante risonanza magnetica strutturale (MRI) Una sequenza Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) è stata elaborata utilizzando la suite software Freesurfer. Questo pacchetto fornisce volumi e valori di spessore per le regioni corticali e volumi per le regioni sottocorticali. Per la sperimentazione clinica abbiamo esaminato i valori di volume in regioni di interesse prespecificate note per mostrare atrofia nella malattia di Alzheimer autosomica dominante.

Solanezumab: misure di imaging - Carico tau cerebrale misurato da Flortaucipir PET Volume non parziale corretto

Questa variabile rappresenta la quantità di patologia neurofibrillare tau presente nel cervello valutata mediante tomografia a emissione di positroni (PET). Le scansioni sono state condotte utilizzando [F18] Flortaucipir, un tracciante comunemente usato nel campo.

Solanezumab: misure di imaging: atrofia cerebrale misurata dal volume dell'intero cervello corretto per le dimensioni della testa

L'atrofia cerebrale è stata definita mediante risonanza magnetica strutturale (MRI) Una sequenza Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) è stata elaborata utilizzando la suite software Freesurfer. Questo pacchetto fornisce volumi e valori di spessore per le regioni corticali e volumi per le regioni sottocorticali. È stata generata una misura del volume dell'intero cervello per rappresentare l'atrofia globale nelle regioni corticali e sottocorticali.

Solanezumab: misure di imaging - atrofia cerebrale misurata dal volume ventricolare (risonanza magnetica volumetrica) corretta per le dimensioni della testa

Piuttosto che osservare come cambia il tessuto nel cervello, è anche possibile quantificare come cambiano i ventricoli, spazi pieni di liquido nel cervello. L'aumento del volume ventricolare rappresenta una maggiore quantità di liquido spinale cerebrale che suggerisce atrofia del cervello. Le sequenze Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) sono state elaborate utilizzando la suite software Freesurfer. Il volume ventricolare totale è stato calcolato dai volumi ventricolari generati da questo programma.

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - CSF Aβ 40 Free Change dal basale

Concentrazione misurata del peptide Aβ1-40 solubile legato al farmaco e libero nel liquido cerebrospinale utilizzando il test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

Solanezumab: misure di biomarcatori fluidi - CSF Aβ 42 libero

Concentrazione misurata del peptide Aβ 1-42 solubile totale nel liquido cerebrospinale mediante ELISA

Solanezumab: misure di biomarcatori fluidi - CSF Tau

Concentrazione misurata del peptide Tau solubile nel liquido cerebrospinale

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - CSF pTau 181

Concentrazione misurata di tau fosforilata alla treonina-181 nel liquido cerebrospinale

Solanezumab: variazione rispetto alle misure dei biomarcatori fluidi al basale - Catena leggera del neurofilamento del liquido cerebrospinale (NfL)

Concentrazione misurata della catena leggera del neurofilamento nel liquido cerebrospinale mediante SIMO

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - Catena leggera del neurofilamento plasmatico (NfL)

Concentrazione misurata della catena leggera neurofilamnet nel plasma utilizzando Single Molecule Array (SIMOA)

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - Anticorpi antifarmaco plasmatici (ADA)

Misurazione della presenza o assenza di anticorpi antifarmaco nel siero

Nota: i soggetti Placebo negativi alla mutazione non vengono visualizzati poiché il test degli anticorpi anti-farmaco non doveva essere valutato per questi soggetti.

Nota: i soggetti positivi agli anticorpi anti-farmaco emergenti dal trattamento sono definiti come quelli con (a) uno stato basale di ADA non presente e almeno un ADA post-basale presente con un titolo >= 1:20 o (b) entrambi un valore basale e stato post-basale di ADA Presente con un titolo post-basale superiore di 2 diluizioni (4 volte) rispetto al titolo basale.

Nota: i soggetti non conclusivi con anticorpi anti-farmaco emergenti dal trattamento sono definiti come quelli per i quali >=20% dei risultati ADA post-basale del soggetto sono ADA non conclusivi e tutti i restanti campioni post-basale sono ADA non presenti.

Nota: i soggetti negativi agli anticorpi anti-farmaco emergenti dal trattamento sono definiti come coloro che sono valutabili per TE ADA ma non sono né TE ADA positivi né TE ADA non conclusivi.

Solanezumab: misure di biomarcatori fluidi - Plasma totale Aβ 1-40

Concentrazione misurata del peptide Aβ 1-40 solubile totale nel liquido cerebrospinale mediante ELISA

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - Aβ plasmatica totale 42

Concentrazione misurata del peptide Aβ 1-42 solubile totale nel liquido cerebrospinale mediante ELISA

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - CSF Aβ 42 totale

Concentrazione misurata del peptide Aβ1-42 solubile totale nel liquido cerebrospinale utilizzando il test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

Solanezumab: misure dei biomarcatori fluidi - CSF Aβ 40 totale

Concentrazione misurata del peptide Aβ1-40 solubile totale nel liquido cerebrospinale mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA)