Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial: En mulighed for at forebygge demens. En undersøgelse af potentielle sygdomsmodificerende behandlinger hos personer med risiko for eller med en type tidligt opstået Alzheimers sygdom forårsaget af en genetisk mutation. (DIAN-TU)

EKSPERIMENTEL: Gantenerumab

Medicin: Gantenerumab

Subkutant hver 4. uge ved eskalerende doser

Andre navne:

• RO4909832

EKSPERIMENTEL: Solanezumab

Medicin: Solanezumab

Intravenøs infusion hver 4. uge ved eskalerende doser

Andre navne:

• LY2062430

PLACEBO_COMPARATOR: Matchende placebo (Gantenerumab)

Medicin: Matchende placebo (Gantenerumab)

Subkutan injektion af placebo hver 4. uge

PLACEBO_COMPARATOR: Matchende placebo (Solanezumab)

Medicin: Matchende placebo (Solanezumab)

Intravenøs infusion af placebo hver 4. uge

Vurder kognitiv effektivitet hos individer med mutationer, der forårsager dominant nedarvet AD målt ved DIAN-Multivariate Cognitive Endpoint (DIAN-MCE);

Multivariat sygdomsprogressionsmodel justeret for Estimated Years to Onset (EYO) og inkluderer alle tidspunkter op til behandlingsophør. Behandlingseffekten er rapporteret i forhold til den mutationspositive placeboarm.

Multivariat kognitivt endepunkt, der omfatter: (i) Wechsler Memory Scale-Revised Logical Memory Delayed Recall Test (MEMUNITS), (ii) Wechsler Adult Intelligence Scale Digit Symbol Substitution Test (WAIS), (iii) Mini-Mental State Examination (MMSE) og (iv) International Shopping List Task (ISLT). Målinger for hver test blev normaliseret under anvendelse af middelværdien (SD) ved DIAN-TU-001 baseline for mutationsnegative forsøgspersoner. Højere score indikerer mere gunstig kognitiv præstation.

Gantenerumab: Rate of Change Over Time - Clinical Demens Rating Sum of Boxes (CDR-SB)

CDR-SB-score betragtes som et mere detaljeret kvantitativt generelt indeks for kognition og funktion og giver mere information end den globale CDR-score hos patienter med mild demens

Scorer varierer fra 0-18 med lavere score, der viser mere gunstig kognitiv funktion.

Gantenerumab: Rate of Change Over Time-Functional Assessment Scale (FAS)

Den funktionelle vurderingsskala skal administreres og udfyldes af studiepartneren om emner, som de interesserer sig for. Denne skala måler instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, såsom forberedelse af balancerede måltider og styring af personlig økonomi. Hensigten med FAS er at vurdere ændringer i et individs funktionelle aktiviteter i forhold til tidligere opnåede evner, som er forårsaget af kognitiv dysfunktion. Hvis studiepartneren angiver, at forsøgspersonen ikke længere udfører en bestemt opgave, er det rimeligt at sondere nærmere og spørge, om de mener, at forsøgspersonen stadig kunne klare opgaven. Dette vil hjælpe med at pirre den relevante kognitive svækkelse

Gantenerumab: Billeddiagnostik måler sammensat [11C] PiB delvist volumen korrigeret regional spredningsfunktion Standardiseret optagelsesværdiforhold - sammensat

In vivo kvantificering af β-amyloidaflejring ved hjælp af positronemissionstomografi. Dette mål er en sammensætning af hjerneområder. Højere score indikerer et værre sygdomsstadium.

Solanezumab: kliniske foranstaltninger - klinisk demensvurdering (CDR)

Clinical Demens Rating - Global Score - Antal forsøgspersoner med en stigning fra baseline ved besøg

Solanezumab: Kliniske foranstaltninger - CDR Sum of Boxes (CDR-SB)

CDR-SB score betragtes som et mere detaljeret kvantitativt generelt indeks og giver mere information end den globale CDR score hos patienter med mild demens

Scorer varierer fra 0-18 med lavere score, der viser mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kliniske foranstaltninger - Geriatrisk depressionsskala (GDS)

Geriatric Depression Scale (GDS) er et selvrapporteringsmål for depression hos ældre voksne. Brugere svarer i et "Ja/Nej"-format. Af de 15 punkter angiver 10 tilstedeværelsen af ​​depression, når de besvares positivt, mens de øvrige 5 indikerer depression, når de besvares negativt.

Score varierer fra 0-15 for udfyldte spørgeskemaer. En score på 88 er registreret for deltagere, der ikke er i stand til at gennemføre testen.

Lavere score viser et mere gunstigt resultat.

Solanezumab: Clinical Measures- Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q)

Spørgeskemaet skal administreres og udfyldes af studiepartneren om patienter, som de har omsorg for. Hvert af de 12 NPI-Q-domæner indeholder et undersøgelsesspørgsmål, der afspejler kardinalsymptomer på det pågældende domæne. De første svar på hvert domænespørgsmål er "Ja" (nuværende) eller "Nej" (fraværende). Hvis svaret på domænespørgsmålet er "Nej", går undersøgelsespartneren til det næste spørgsmål. Hvis "Ja", vurderer undersøgelsespartneren både sværhedsgraden af ​​de symptomer, der er til stede inden for den sidste måned på en 3-punkts skala og den tilknyttede indvirkning af symptommanifestationerne på dem (dvs. Caregiver Distress) ved hjælp af en 5-punkts skala. NPI-Q giver symptom 'Sværhedsgrad' og 'Nød'-vurderinger for hvert rapporteret symptom, og samlede 'Sværhedsgrad' og 'Nød'-scorer, der afspejler summen af ​​individuelle domænescores.

Scorer varierer fra 0-36 med lavere score, der indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Clinical Measures- Functional Assessment Scale (FAS)

Den funktionelle vurderingsskala skal administreres og udfyldes af studiepartneren om emner, som de interesserer sig for. Denne skala måler instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, såsom forberedelse af balancerede måltider og styring af personlig økonomi. Hensigten med FAS er at vurdere ændringer i et individs funktionelle aktiviteter i forhold til tidligere opnåede evner, som er forårsaget af kognitiv dysfunktion. Hvis studiepartneren angiver, at forsøgspersonen ikke længere udfører en bestemt opgave, er det rimeligt at sondere nærmere og spørge, om de mener, at forsøgspersonen stadig kunne klare opgaven. Dette vil hjælpe med at pirre den relevante kognitive svækkelse

Scorer spænder fra 0-30 med lavere scores indikerer mere gunstig kognitiv præstation

Solanezumab: Kliniske foranstaltninger - Mini-Mental Status State Examination (MMSE)

MMSE er et kort, kvantitativt mål for kognitiv status hos voksne, der bruges til at screene for kognitiv svækkelse, til at estimere sværhedsgraden af ​​kognitiv svækkelse på et givet tidspunkt, til at følge forløbet af kognitive ændringer i et individ over tid og til at dokumentere en individets reaktion på behandlingen.

Scores spænder fra 0-30 og højere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger - International indkøbslisteopgave 30-minutters forsinket tilbagekaldelse

Klassisk listelæringstest, der måler verbal indlæring og hukommelse.

Scorer varierer fra 0-12 med højere score, der indikerer mere gunstig kognitiv præstation.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger - Groton Maze Learning Test 30 minutters forsinket tilbagekaldelse

Groton Maze Learning Test 30 minutters forsinket genkaldelse måler episodisk hukommelse. Det primære resultat er antallet af fejl, der er lavet under tilbagekaldelse af den tidligere huskede vej fra Groton Maze Learning Test. Minimumsscore er 0 fejl og maksimum er 999. Lavere score indikerer bedre kognitiv præstation.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger - Groton Maze Learning Test forsinket omvendt tilbagekaldelse

Groton Maze Learning Test måler eksekutiv funktion ved hjælp af et labyrintlæringsparadigme. Et 10 x 10 gitter af fliser præsenteres for deltageren på skærmen. En 28-trins sti er skjult blandt disse fliser. En blå flise angiver starten og en flise med røde cirkler indikerer finish. Deltageren skal bevæge sig et trin ad gangen fra start til slut ved at trykke på en flise ved siden af ​​deres nuværende placering. Hvis det rigtige træk er lavet, vises et grønt flueben, og hvis træk er forkert afsløres et rødt kryds. Når de er afsluttet, returneres de til startstedet for at gentage testen og skal forsøge at huske den vej, de lige har gennemført. "Delayed Reverse Recall" måler rumlig arbejdshukommelse.

Resultatet er antallet af fejl lavet med intervallet 0-999. Lavere score indikerer bedre kognitiv præstation.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger - Trailmaking-test del A

Trail Making test trykker opmærksomhed, behandlingshastighed og eksekutiv funktion. Del A består af 25 cirkler nummereret 1 til 25 fordelt på et hvidt ark papir i standarddokumentstørrelse. Forsøgspersonen instrueres i at forbinde cirklerne med en tegnet linje så hurtigt som muligt i stigende numerisk rækkefølge uden at løfte pennen.

Emnets præstation bedømmes ud fra den tid, i sekunder, der kræves for at gennemføre hvert spor (maks. tid 150 sekunder). Lavere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger - Trailmaking-test del B

Denne test fanger opmærksomhed, behandlingshastighed og eksekutiv funktion og afhænger af visuo-motoriske og perceptuelle scanningsfærdigheder og kræver også betydelig kognitiv fleksibilitet ved at skifte fra tal- til bogstavsæt under tidspres. Del B består af 25 cirkler, men disse cirkler indeholder enten tal (1 til 13) eller bogstaver (A til L). Emnet skal forbinde cirklerne, mens der veksles mellem tal og bogstaver i stigende rækkefølge (f.eks. A til 1; 1 til B; B til 2; 2 til C).

Emnets præstation bedømmes ud fra den tid, i sekunder, der kræves for at gennemføre hvert spor (maks. 300 sekunder). Lavere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger- WAIS-R Digit-Symbol Substitution Test

Denne test involverer flere kognitive evner, herunder opmærksomhed, psykomotorisk hastighed, kompleks scanning, visuel sporing og umiddelbar hukommelse.

Scores spænder fra 0-93 med højere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive mål- WMS-R Digit Span Backward

Udbredt mål for arbejdshukommelse (eller opmærksomhed), hvor emnet læses nummersekvenser af stigende længde og derefter bedt om at gentage hver sekvens baglæns. Det primære mål for ydeevne er antallet af ciffersekvenser, der er vendt korrekt.

Måleenheden er antallet af ciffersekvenser, der er korrekt genkaldt og går fra 0-12. Højere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger - WMS-R Digit Span Forward

Dette er en udbredt test af arbejdshukommelse, hvor forsøgspersonen bliver læst talsekvenser af stigende længde og bedt om at gentage dem. Den samlede score er antallet af sekvenser, der gentages korrekt.

Måleenheden er antallet af ciffersekvenser, der er korrekt genkaldt og går fra 0-12. Højere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive mål - Ravens progressive matricer (sæt A)

Dette er et mål for flydende intelligens. Denne test bruges til at få et skøn over forsøgspersonernes IQ ved baseline. Forsøgspersonerne bliver bedt om at færdiggøre et visuelt mønster ved at sætte en cirkel omkring et af seks svarvalg.

Scorer varierer fra 0-12 med højere score, der indikerer mere gunstig kognitiv præstation.

Solanezumab: Kognitive mål - Kategori flydende (dyr)

Kategori flydende er et meget brugt mål for semantisk hukommelse (verbal flydende, sprog). Forsøgspersonen bliver bedt om at nævne forskellige eksemplarer af en given semantisk kategori (dyr), og antallet af navngivne unikke eksemplarer bedømmes.

Højere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive mål - Kategori flydende (grøntsager)

Kategori flydende er et meget brugt mål for semantisk hukommelse (verbal flydende, sprog). Forsøgspersonen bliver bedt om at nævne forskellige eksemplarer af en given semantisk kategori (grøntsager), og antallet af navngivne unikke eksemplarer bedømmes.

Højere score indikerer mere gunstig kognitiv funktion.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger- WMS-R Logical Memory Delayed Recall Test

Mål for forsinket genkaldelse (episodisk hukommelse) af en historie, der er læst for emnet i begyndelsen af ​​testsessionen, og emnet bliver bedt om at videresende historien 20 minutter senere.

Scorer varierer fra 0-25 med højere score, der indikerer mere gunstig kognitiv præstation.

Solanezumab: Kognitive foranstaltninger- WMS-R Logical Memory Immediate Recall Test

Denne test vurderer evnen til at genkalde en novelle. Emnet læses en novelle og umiddelbart efter at have hørt historien, bliver emnet bedt om at genfortælle historien fra hukommelsen.

Scorer varierer fra 0-25 med højere score, der indikerer mere gunstig kognitiv præstation.

Solanezumab: Kognitive mål - sammensat inklusive: alternativ multivariat sammensat: (1) cifferspænd bagud; (2) Logisk hukommelse (umiddelbar); (3) Trailmaking B; (4) Kategori flydende (dyr)

Multivariat sygdomsprogressionsmodel justeret for estimeret år fra symptomdebut (EYO) og inkluderer alle tidspunkter op til behandlingsophør. Behandlingseffekten for Solanezumab er rapporteret i forhold til den mutationspositive placeboarm.

Dette alternative multivariate endepunkt inkluderer fire test: Logisk hukommelse øjeblikkelig genkaldelse, Digit Span Backward Recall, Category Fluency (Dyr), Trailmaking Test Del B. Målinger for hver test vil blive normaliseret ved hjælp af middelværdien (SD) ved DIAN-TU-001 baseline blandt mutationsnegative emner, før de analyseres. For Trailmaking Test B vil resultaterne blive ganget med -1, da højere score indikerer dårligere præstation; hvorimod lavere score for de tre andre indikerer dårligere præstationer. På de standardiserede endepunkter indikerer lavere scores derfor dårligere ydeevne.

Solanezumab: billeddiagnostiske foranstaltninger - hjerneamyloidbelastning målt med [11C]PiB-PET Ikke-partiel volumen korrigeret

PiB Standardized Uptake Value Ratio ([11C]PiB SUVR) er den mest almindelige kvantitative metode, der bruges til at lave regionale sammenligninger inden for et emne såvel som mellem forsøgspersoner og beregnes som graden af ​​radiotracer-optagelse i en målregion af interesse (regioner udledt via automatiseret segmentering ved hjælp af FreeSurfer) med hensyn til en referenceregion. Ved amyloid- og tau-billeddannelse genereres SUVR typisk ved at bruge en del af eller hele lillehjernen som reference, fordi lillehjernen ikke påvirkes før sent i progressionen af ​​AD.

Solanezumab: billeddiagnostiske foranstaltninger - hjerneamyloidbelastning målt med Florbetapir PET

Florbetapir Standardized Uptake Value Ratio ([18F]AV-45 SUVR) er den mest almindelige kvantitative metode, der bruges til at lave regionale sammenligninger inden for et emne såvel som mellem forsøgspersoner og beregnes som graden af ​​radiotracer-optagelse i en målregion af interesse (regioner afledt via automatiseret segmentering ved hjælp af FreeSurfer) med hensyn til en referenceregion. Ved amyloid- og tau-billeddannelse genereres SUVR typisk ved at bruge en del af eller hele lillehjernen som reference, fordi lillehjernen ikke påvirkes før sent i progressionen af ​​AD.

Solanezumab: Billeddiagnostiske mål - hjerneglukosemetabolisme målt med fluordeoxyglucose (FDG)-PET Ikke-partiel volumen korrigeret

FDG Standardized Uptake Value Ratio ([18F]FDG SUVR) er den mest almindelige kvantitative metode, der bruges til at lave regionale sammenligninger inden for et emne såvel som mellem forsøgspersoner og beregnes som graden af ​​radiotracer-optagelse i en målregion af interesse (regioner udledt via automatiseret segmentering ved hjælp af FreeSurfer) med hensyn til en referenceregion. Ved amyloid- og tau-billeddannelse genereres SUVR typisk ved at bruge en del af eller hele lillehjernen som reference, fordi lillehjernen ikke påvirkes før sent i progressionen af ​​AD.

Solanezumab: Billeddiagnostiske foranstaltninger - hjerneatrofi målt ved kortikal tykkelse af interesseområder - Precuneus-regionen

Hjerneatrofi blev defineret ved strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). En Magnetization Prepared - Rapid Gradient Echo) (MPRAGE) sekvens blev behandlet under anvendelse af Freesurfer-softwarepakken. Denne pakke giver volumener og tykkelsesværdier for kortikale områder og volumener for subkortikale regioner. Til det kliniske forsøg undersøgte vi kortikale tykkelsesværdier i forudspecificerede områder af interesse, der vides at vise atrofi i autosomal dominant Alzheimers sygdom. Højere mål er mere gunstige.

Solanezumab: billeddiagnostiske mål - volumetrisk MR kombineret totalvolumen korrigeret for hovedstørrelse - Hippocampus volumen

Hjerneatrofi blev defineret ved strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). En Magnetization Prepared - Rapid Gradient Echo) (MPRAGE) sekvens blev behandlet under anvendelse af Freesurfer-softwarepakken. Denne pakke giver volumener og tykkelsesværdier for kortikale områder og volumener for subkortikale regioner. Til det kliniske forsøg undersøgte vi volumenværdier i forudspecificerede områder af interesse, der vides at vise atrofi ved autosomal dominant Alzheimers sygdom.

Solanezumab: Billedmålinger - Brain Tau Load målt med Flortaucipir PET Ikke-partiel volumen korrigeret

Denne variabel repræsenterer, hvor meget neurofibrillær tau-patologi, der er til stede i hjernen, vurderet ved hjælp af positronemissionstomografi (PET). Scanninger blev udført ved hjælp af [F18] Flortaucipir, et almindeligt anvendt sporstof i marken.

Solanezumab: billeddiagnostiske foranstaltninger - hjerneatrofi målt ved helhjernevolumen korrigeret for hovedstørrelse

Hjerneatrofi blev defineret ved strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). En Magnetization Prepared - Rapid Gradient Echo) (MPRAGE) sekvens blev behandlet under anvendelse af Freesurfer-softwarepakken. Denne pakke giver volumener og tykkelsesværdier for kortikale områder og volumener for subkortikale regioner. Et mål for hel hjernevolumen blev genereret for at repræsentere global atrofi på tværs af de kortikale og subkortikale regioner.

Solanezumab: Billeddiagnostiske foranstaltninger - hjerneatrofi målt ved ventrikulært volumen (volumetrisk MRI) korrigeret for hovedstørrelse

I stedet for at se på, hvordan væv i hjernen ændrer sig, er det også muligt at kvantificere, hvordan ventriklerne, væskefyldte rum i hjernen, ændrer sig. Øget ventrikulært volumen repræsenterer større mængder cerebral spinalvæske, hvilket tyder på atrofi af hjernen. Magnetisering forberedt - Rapid Gradient Echo) (MPRAGE) sekvenser blev behandlet ved hjælp af Freesurfer-softwarepakken. Det samlede ventrikulære volumen blev beregnet ud fra de ventrikulære volumener genereret af dette program.

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures - CSF Aβ 40 fri ændring fra baseline

Målt koncentration af det lægemiddelbundne og frit opløselige Aβ1-40 peptid i cerebrospinalvæske ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures- CSF Aβ 42 fri

Målt koncentration af det totale opløselige Aβ 1-42 peptid i cerebrospinalvæske ved hjælp af ELISA

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures-CSF Tau

Målt koncentration af det opløselige Tau-peptid i cerebrospinalvæske

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures-CSF pTau 181

Målt koncentration af phosphoryleret tau ved threonin-181 i cerebrospinalvæske

Solanezumab: Ændring fra baseline væskebiomarkørmålinger - CSF Neurofilament Light Chain (NfL)

Målt koncentration af neurofilament let kæde i cerebrospinalvæske ved hjælp af SIMO

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures - Plasma Neurofilament Light Chain (NfL)

Målt koncentration af neurofilamnet let kæde i plasma ved hjælp af Single Molecule Array (SIMOA)

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures - Plasma Anti-Drug Antibodies (ADA)

Måling af tilstedeværelse eller fravær af anti-lægemiddel-antistoffer i serum

Bemærk: Mutationsnegative placebo-personer vises ikke, da antistof-antistoftestning ikke skulle evalueres for disse forsøgspersoner.

Bemærk: Behandling Emergent Anti-Drug Antibody Positive individer er defineret som personer med enten (a) en baseline-status på ADA Not Present og mindst én post-baseline ADA til stede med en titer >= 1:20 eller (b) begge en baseline og post-baseline-status for ADA Til stede, hvor post-baseline-titeren er 2 fortyndinger (4 gange) større end baseline-titeren.

Bemærk: Behandling Emergent Anti-Drug Antibody Inkonklusive forsøgspersoner er defineret som dem, for hvem >=20 % af forsøgspersonens post-baseline ADA-resultater er ADA-inkonklusive, og alle resterende post-baseline prøver er ADA ikke til stede.

Bemærk: Behandling Emergent Anti-Drug Antistof Negative forsøgspersoner er defineret som dem, der kan vurderes for TE ADA, men som hverken er TE ADA positive eller TE ADA inkonklusive.

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures- Total Plasma Aβ 1-40

Målt koncentration af det totale opløselige Aβ 1-40 peptid i cerebrospinalvæske ved hjælp af ELISA

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures- Total Plasma Aβ 42

Målt koncentration af det totale opløselige Aβ 1-42 peptid i cerebrospinalvæske ved hjælp af ELISA

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures- CSF Aβ 42 Total

Målt koncentration af det totale opløselige Aβ1-42 peptid i cerebrospinalvæske ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures- CSF Aβ 40 Total

Målt koncentration af det totale opløselige Aβ1-40 peptid i cerebrospinalvæske ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)