優性遺伝性アルツハイマー ネットワーク試験: 認知症を予防する機会。遺伝子変異によって引き起こされる早期発症型アルツハイマー病のリスクがある、またはそのタイプの個人における潜在的な疾患修飾治療の研究。 (DIAN-TU)
優性遺伝性アルツハイマー病のリスクがある個人および罹患している個人における潜在的な疾患修飾療法の第 II/III 相無作為化二重盲検プラセボ対照認知エンドポイント多施設研究
この研究の目的は、治験薬による治療が認知障害の進行速度を遅らせるかどうかを決定することにより、アルツハイマー病の原因となる変異を有することが知られている被験者における治験薬の安全性、忍容性、バイオマーカー、および認知効果を評価することです。疾患関連のバイオマーカーを改善します。
これは MPRP の分析研究です: DIAN-TU-001 マスター NCT01760005
調査の概要
状態
詳細な説明
優性遺伝性アルツハイマー病に関連するプレセニリン 1 (PSEN1)、プレセニリン 2 (PSEN2)、およびアミロイド前駆体タンパク質 (APP) の変異は、非常に高い浸透度 (ほぼ 100%) を持っています。 この研究は、病気の原因となる突然変異を持っていることが知られているか、そのような突然変異のリスクがある個人 (既知の突然変異を持つ発端者の子供または兄弟) を対象とし、自分の遺伝的状態を認識していません。 認知変化の発症年齢は、各家族内および各突然変異で比較的一貫しているため、罹患した親または突然変異ごとに発症年齢が決定されます。 この研究では、無症候性で、家族および/または突然変異の発症予想年齢の特定の時間枠内にある被験者、または軽度のアルツハイマー病の症状がある被験者を登録します。
今後 10 ～ 15 年以内にアルツハイマー病 (AD) を発症する運命にある個人を高い信頼度で特定する能力は、個人が無症候性および/または認知症の非常に初期段階にある間に治療の有効性を評価するためのユニークな機会を提供します。 既知の病気の原因となる突然変異を持つ家族は非常にまれであり、世界中に地理的に分散しています. これらの制約により、特別な研究デザインが必要になります。 この研究の被験者の多くは、ADの認知症状をまだ持っていません。彼らは、優性遺伝性アルツハイマー病を引き起こす突然変異の「無症候性」保因者であり、標準的な認知および機能検査で正常に機能すると予想されます。 イメージングおよび流体バイオマーカーを使用して、治療化合物が治療標的に関与したことを実証します。 最も初期の最も微妙な認知変化を評価するように設計された一連の認知測定が収集されます。 さらに、リスクのある個人の多くは、疾患に関連する突然変異を持っているかどうかわからないことを決定しているため、この研究に登録されたリスクのある個人の一部は、疾患を引き起こす突然変異を持っていません。それらは「突然変異陰性」になります。 強制を避けるために非キャリアの被験者を登録することが重要です（例えば、潜在的な被験者は、試験の資格を得るために遺伝的状態を知るために遺伝子検査を強いられる場合があります）。 これらの変異陰性の個体は、プラセボ群に割り当てられます。一次有効性または無益性分析には含まれません。 被験者とサイトスタディスタッフは、これらの個人のアクティブまたはプラセボグループの割り当てと突然変異の状態について盲検のままになります. したがって、研究は、遺伝子状態を認識している突然変異陽性の被験者を除いて、プラセボおよび突然変異状態について二重盲検化されます。 地域の規制または保健当局によって要求される例外的な状況があり、登録が突然変異キャリアのみに制限される場合がありますが、そのような義務は完全に文書化され、管理規制機関およびスポンサーによって同意されます. 効果的な治療法が発見される可能性を高めるために、いくつかの異なる治療法（それぞれ治験薬群と呼ばれます）が試験されます。 化合物は、作用機序と有効性および安全性プロファイルに関する入手可能なデータに基づいて、この試験用に選択されます。
試験デザインには、すべての治験薬群で共有されるプールされたプラセボ群が含まれます。 突然変異陽性の被験者は、治験薬群に割り当てられ、その後、その群内で活性薬物：プラセボに対する全体的な3：1の比率で無作為化されます。 変異陰性の被験者はすべてプラセボ治療を受けます。 重要なことに、被験者および研究スタッフは、各被験者がどの治験薬群（ガンテネルマブまたはソラネズマブ）に割り当てられているかについて盲検化されません。彼らは、被験者が実薬またはプラセボにランダム化されているかどうかについて盲検化されます. バイオマーカーデータは、薬物の作用機序および試験されたバイオマーカーに対する既知の効果と一致する、事前に指定されたエンドポイントについて分析されます。 主要な認知エンドポイントは、すべての治験薬群で同じです。 この調査は、適応型プラットフォーム ベースの調査です。 画像または体液バイオマーカーのエンドポイントの中間分析により、安全性と、各治験薬がその生物学的標的に関与しているかどうかが評価されます。 このバイオマーカーのアプローチは、ほとんどの研究対象者がベースラインで認知的に正常であり、研究の最初の 2 年間はほとんどが認知的に正常なままであるため、この研究で特に重要です。 認知複合は、認知症の発症前に検出可能な微妙な認知変化を評価するように設計されています。 認知多変量疾患進行モデル (MDPM) エンドポイント設計により、これらの微妙な認知変化の検出が可能になります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Dublin、アイルランド、DUBLIN 4
- St Vincent's University Hospital
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
- University of Alabama in Birmingham
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California
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La Jolla、California、アメリカ、92037
- University of California San Diego Medical Center
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06510
- Yale University School of Medicine
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30329
- Emory University
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Indiana University School of Medicine
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University in St. Louis
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New York
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
- University of Pittsburgh
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Rhode Island
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Providence、Rhode Island、アメリカ、02096
- Butler Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98195
- University of Washington
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Greater London
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London、Greater London、イギリス、WC1B 3BG
- The National Hospital for Neurology and Neurosurgery
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、オーストラリア、2031
- Neuroscience Research Australia
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Victoria
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3010
- Mental Health Research Institute
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Western Australia
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Nedlands、Western Australia、オーストラリア、6009
- The McCuster Foundation of Alzheimer's Disease Research
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ、V6T 2B5
- UBC Hospital
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M4N 3M5
- SunnyBrook Health Sciences Centre
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Quebec
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Verdun、Quebec、カナダ、H4H 1R3
- McGill Center for Studies in Aging
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Barcelona、スペイン、8036
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
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Haute Garonne
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Toulouse、Haute Garonne、フランス、31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Purpan
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Nord
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Lille、Nord、フランス、59037
- Hopital Roger Salengro - CHU Lille
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Paris
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Paris cedex 13、Paris、フランス、69677
- Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
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Rhone
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Bron cedex、Rhone、フランス、69677
- Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer
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Seine Maritime
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Rouen、Seine Maritime、フランス、76031
- CHU de Rouen - Hôpital Charles Nicolle
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San Juan、プエルトリコ、00936
- University of Puerto Rico, School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18～80歳
- 自分がアルツハイマー病の原因となる変異を持っていることを知っているか、自分の遺伝的状態を認識しておらず、家族にアルツハイマー病 (DIAD) 変異を優性遺伝している個人。
- 認知症発症の予測年齢または実際の年齢から-15歳から+10歳以内。
- -認知的に正常または軽度の認知障害または軽度の認知症、臨床認知症評価（CDR）が0〜1（包括的）
- -DIAN-TU試験で承認された言語の流暢さと、適切な病前の知的機能の証拠
- 磁気共鳴画像法（MRI）、腰椎穿刺（LP）、陽電子放出断層撮影法（PET）を受け、すべての研究関連のテストと評価を完了することができます。
- 出産の可能性のある女性の場合、パートナーが不妊手術を受けていない場合、被験者は効果的な避妊手段（ホルモン避妊、子宮内避妊器具、性的禁欲、殺精子剤によるバリア法）の使用に同意する必要があります。
- 認知および機能評価のすべての側面を実行するための十分な視覚および聴覚能力。
- -調査員の判断で、被験者の認知能力および機能的能力に関する正確な情報を提供できる研究パートナーがいて、調査訪問時に情報を提供することに同意します。
除外基準:
- -他の重大な異常を示す脳MRIスキャンの履歴または存在
- -現在または過去1年以内のアルコールまたは薬物依存
- ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工心臓弁、耳のインプラント、または目、皮膚、または体内の金属異物の存在により、MRI スキャンが妨げられる。
- 臨床的に重要な心血管疾患、肝・腎障害、感染症または免疫障害、代謝・内分泌障害の既往または存在
- 低用量（≤ 325 mg）アスピリンを除く抗凝固薬。
- -過去6か月以内にベータアミロイドペプチドを標的とするモノクローナル抗体にさらされた.
- -過去5年以内のがんの病歴。 ただし、基底細胞がん、非扁平上皮がん、前立腺がん、または上皮内がんを除き、過去2年間に有意な進行はありません。
- -尿または血清妊娠検査が陽性であるか、または試験中に妊娠することを計画または希望している。
- MRIスキャンのために除去できない埋め込み金属を含む、研究に関連するすべてのテストを完了することができない被験者、抗凝固療法および妊娠が必要でした。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：四重
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ガンテネルマブ
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用量を徐々に増やしながら4週間ごとに皮下注射
他の名前：
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実験的：ソラネズマブ
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用量を徐々に増やしながら4週間ごとに静脈内注入
他の名前：
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PLACEBO_COMPARATOR：対応プラセボ（ガンテネルマブ）
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プラセボを4週間ごとに皮下注射
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PLACEBO_COMPARATOR：マッチングプラセボ（ソラネズマブ）
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4週間ごとのプラセボの静脈内注入
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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DIAN-Multivariate Cognitive Endpoint (DIAN-MCE) によって測定される優性遺伝性 AD の原因となる突然変異を持つ個人の認知効果を評価します。
時間枠：260週までのベースライン
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発症までの推定年数（EYO）に合わせて調整された多変量疾患進行モデルであり、治療中止までのすべての時点が含まれています。 治療効果は、変異陽性のプラセボ群と比較して報告されています。 (i) Wechsler Memory Scale-Revised Logical Memory Delayed Recall Test (MEMUNITS)、(ii) Wechsler Adult Intelligence Scale Digit Symbol Substitution Test (WAIS)、(iii) Mini-Mental State Examination (MMSE)、および(iv) インターナショナル ショッピング リスト タスク (ISLT)。 各テストの測定値は、変異陰性の被験者のDIAN-TU-001ベースラインでの平均（SD）を使用して正規化されました。 スコアが高いほど、認知能力が良好であることを示します。 |
260週までのベースライン
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ガンテネルマブ: 経時変化率 - 臨床認知症評価ボックスの合計 (CDR-SB)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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CDR-SB スコアは、認知と機能のより詳細な定量的一般指標と考えられており、軽度認知症患者のグローバル CDR スコアよりも多くの情報を提供します。 スコアは 0 ～ 18 の範囲で、スコアが低いほど認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ガンテネルマブ: 経時変化率 - 機能評価尺度 (FAS)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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機能評価スケールは、彼らが気にかけている被験者について研究パートナーによって管理され、完成されるべきです。
この尺度は、バランスの取れた食事の準備や家計の管理など、日常生活の手段となる活動を測定します。
FAS の目的は、認知機能障害によって引き起こされる、以前に達成された能力と比較して、個人の機能活動の変化を評価することです。
被験者が特定のタスクをもはや実行していないことを研究パートナーが示した場合、さらに調査して、被験者がまだそのタスクを実行できると思うかどうかを尋ねることは合理的です.
これは、関連する認知障害を引き出すのに役立ちます
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ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Gantenerumab: Imaging Measures Composite [11C] PiB Partial Volume Corrected Regional Spread Function Standardized Uptake Value Ratio - Composite
時間枠：ベースライン、52 週、104 週、208 週
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陽電子放出断層撮影法を使用した β アミロイド沈着の in vivo 定量化。
この測定値は、脳領域の複合です。
スコアが高いほど、病期が悪化していることを示します。
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ベースライン、52 週、104 週、208 週
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ソラネズマブ: 臨床的対策 - 臨床認知症評価 (CDR)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、および 208
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臨床認知症評価 - グローバルスコア - 訪問によるベースラインから増加した被験者の数
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ベースラインおよび週 52、104、156、および 208
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Solanezumab: Clinical Measures- CDR Sum of Boxes (CDR-SB)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、および 208
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CDR-SB スコアは、より詳細な定量的一般指標と見なされ、軽度認知症患者のグローバル CDR スコアよりも多くの情報を提供します。 スコアは 0 ～ 18 の範囲で、スコアが低いほど認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、および 208
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ソラネズマブ: 臨床的対策 - 老年うつ病スケール (GDS)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Geriatric Depression Scale (GDS) は、高齢者のうつ病の自己申告尺度です。 ユーザーは「はい/いいえ」形式で応答します。 15 項目のうち、10 項目は肯定的な回答でうつ病の存在を示し、残りの 5 項目は否定的な回答でうつ病の存在を示しています。 スコアは、記入済みのアンケートの 0 ～ 15 の範囲です。 テストを完了できなかった参加者には 88 点が記録されます。 スコアが低いほど良好な結果であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 臨床的対策 - 神経精神医学的調査票 (NPI-Q)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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質問票は、研究パートナーが世話をしている患者について管理し、記入する必要があります。 12 の NPI-Q ドメインのそれぞれに、そのドメインの主要な症状を反映する調査の質問が含まれています。 各ドメインの質問に対する最初の応答は、「はい」(存在する) または「いいえ」(存在しない) です。 ドメインの質問に対する回答が「いいえ」の場合、研究パートナーは次の質問に進みます。 「はい」の場合、研究パートナーは、先月に見られた症状の重症度と、症状の発現がそれらに及ぼす関連する影響の両方を 3 段階で評価します (つまり、 介護者の苦痛) を 5 段階スケールで評価します。 NPI-Q は、報告された各症状の症状の「重大度」と「苦痛」の評価、および個々のドメイン スコアの合計を反映する「重大度」と「苦痛」の合計スコアを提供します。 スコアの範囲は 0 ～ 36 で、スコアが低いほど認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 臨床的対策 - 機能評価スケール (FAS)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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機能評価スケールは、彼らが気にかけている被験者について研究パートナーによって管理され、完成されるべきです。 この尺度は、バランスの取れた食事の準備や家計の管理など、日常生活の手段となる活動を測定します。 FAS の目的は、認知機能障害によって引き起こされる、以前に達成された能力と比較して、個人の機能活動の変化を評価することです。 被験者が特定のタスクをもはや実行していないことを研究パートナーが示した場合、さらに調査して、被験者がまだそのタスクを実行できると思うかどうかを尋ねることは合理的です. これは、関連する認知障害を引き出すのに役立ちます スコアの範囲は 0 ～ 30 で、スコアが低いほど認知能力が良好であることを示します |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 臨床的対策 - ミニ精神状態状態検査 (MMSE)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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MMSE は、認知障害のスクリーニング、特定の時点での認知障害の重症度の推定、時間の経過に伴う個人の認知変化の経過の追跡、および治療に対する個人の反応。 スコアの範囲は 0 ～ 30 で、スコアが高いほど認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - インターナショナル ショッピング リスト タスク 30 分遅延リコール
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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言語学習と記憶を測定する古典的なリスト学習テスト。 スコアの範囲は 0 ～ 12 で、スコアが高いほど認知能力が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - グロトン迷路学習テスト 30 分遅延リコール
時間枠：ベースライン、52 週、104 週、156 週、208 週、260 週
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グロトン迷路学習テスト 30 分遅延想起は、エピソード記憶を測定します。
主な結果は、グロトン迷路学習テストから以前に記憶された経路のリコール中に発生したエラーの数です。
最小スコアは 0 エラーで、最大スコアは 999 です。
スコアが低いほど、認知能力が高いことを示します。
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ベースライン、52 週、104 週、156 週、208 週、260 週
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ソラネズマブ：認知的測定 - グロトン迷路学習テスト 遅延逆想起
時間枠：ベースライン、52 週、104 週、156 週、208 週、260 週
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グロトン迷路学習テストは、迷路学習パラダイムを使用して実行機能を測定します。 タイルの 10 x 10 グリッドが画面上の参加者に表示されます。 これらのタイルの間には 28 段の経路が隠されています。 青いタイルはスタートを示し、赤い丸の付いたタイルはフィニッシュを示します。 参加者は、現在の場所の横にあるタイルをタッチして、最初から最後まで一度に 1 ステップずつ移動する必要があります。 正しい動きが行われた場合は緑色のチェックマークが表示され、動きが正しくない場合は赤い十字が表示されます。 完了したら、テストを繰り返すために開始場所に戻り、完了したばかりの経路を思い出そうとする必要があります。 「Delayed Reverse Recall」は、空間ワーキング メモリを測定します。 結果は、0 ～ 999 の範囲で行われたエラーの数です。 スコアが低いほど、認知能力が高いことを示します。 |
ベースライン、52 週、104 週、156 週、208 週、260 週
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Solanezumab: 認知的測定 - トレイルメイキング テスト パート A
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Trail Making テストは、注意力、処理速度、実行機能を活用します。 パート A は、1 から 25 までの番号が付けられた 25 の円で構成され、標準的な書類サイズの紙の白いシートに配置されています。 対象者は、ペンを持ち上げずに、番号の昇順にできるだけ速く円を線で結ぶように指示されます。 被験者のパフォーマンスは、各トレイルを完了するのに必要な時間 (秒単位) で判断されます (最大時間 150 秒)。 スコアが低いほど、認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Solanezumab: 認知的測定 - トレイルメイキング テスト パート B
時間枠：ベースライン、52週、104週、156週、208週、260週
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このテストは、注意力、処理速度、および実行機能を利用し、視覚運動と知覚スキャンのスキルに依存し、時間のプレッシャーの下で数字から文字セットに移行する際にかなりの認知的柔軟性も必要とします。 パート B は 25 個の円で構成されていますが、これらの円には数字 (1 ～ 13) または文字 (A ～ L) が含まれています。 被験者は、数字と文字を昇順に交互に並べながら円を接続する必要があります (例: A から 1、1 から B、B から 2、2 から C)。 被験者のパフォーマンスは、各トレイルを完了するのに必要な時間 (秒単位) で判断されます (最大 300 秒)。 スコアが低いほど、認知機能が良好であることを示します。 |
ベースライン、52週、104週、156週、208週、260週
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Solanezumab: 認知的測定 - WAIS-R 数字記号置換テスト
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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このテストは、注意力、精神運動速度、複雑なスキャン、視覚追跡、即時記憶など、複数の認知能力をテストします。 スコアの範囲は 0 ～ 93 で、スコアが高いほど認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - WMS-R 桁スパン後方
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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作業記憶 (または注意力) の広く使用されている測定法で、対象者は増加する長さの数列を読み取り、各列を逆方向に繰り返すよう求められます。 パフォーマンスの主な尺度は、正しく反転された数字シーケンスの数です。 測定単位は正しくリコールされた数字シーケンスの数で、範囲は 0 ～ 12 です。 スコアが高いほど、認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - WMS-R ディジット スパン フォワード
時間枠：ベースライン、52週、104週、156週、208週、260週
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これは広く使用されている作業記憶のテストで、対象者は増加する長さの数列を読み取り、それらを繰り返すよう求められます。 合計スコアは、正しく繰り返されたシーケンスの数です。 測定単位は正しくリコールされた数字シーケンスの数で、範囲は 0 ～ 12 です。 スコアが高いほど、認知機能が良好であることを示します。 |
ベースライン、52週、104週、156週、208週、260週
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ソラネズマブ: 認知的測定 - レイヴンのプログレッシブ マトリックス (セット A)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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これは流動性知能の尺度です。 このテストは、ベースラインで被験者の IQ を推定するために使用されます。 被験者は、6 つの応答選択肢のいずれかに丸を付けて視覚パターンを完成させるように求められます。 スコアの範囲は 0 ～ 12 で、スコアが高いほど認知能力が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - カテゴリー 流暢さ (動物)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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カテゴリ 流暢さは、広く使用されている意味記憶 (言語の流暢さ、言語) の尺度です。 被験者は、与えられたセマンティック カテゴリ (動物) のさまざまな手本に名前を付けるように求められ、名前が付けられた一意の手本の数が採点されます。 スコアが高いほど、認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - カテゴリの流暢さ (野菜)
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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カテゴリ 流暢さは、広く使用されている意味記憶 (言語の流暢さ、言語) の尺度です。 対象者は、与えられたセマンティック カテゴリ (野菜) のさまざまな手本に名前を付けるように求められ、名前が付けられた一意の手本の数が採点されます。 スコアが高いほど、認知機能が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Solanezumab: 認知的測定 - WMS-R 論理メモリ遅延リコール テスト
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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テストセッションの開始時に対象者に読まれた物語の遅延想起 (エピソード記憶) の尺度であり、対象者は 20 分後にその物語を中継するように求められます。 スコアの範囲は 0 ～ 25 で、スコアが高いほど認知能力が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Solanezumab: 認知的測定 - WMS-R 論理記憶即時想起テスト
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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このテストは、短編小説を思い出す能力を評価します。 対象者は短編小説を読み上げられ、その話を聞いた直後に、対象者は記憶から物語を語るように求められます。 スコアの範囲は 0 ～ 25 で、スコアが高いほど認知能力が良好であることを示します。 |
ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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ソラネズマブ: 認知的測定 - コンポジットを含む: 代替多変量コンポジット: (1) 桁スパン後方。 (2) 論理メモリ (即時); (3) トレイルメイキング B; (4) カテゴリー 流暢さ（動物）
時間枠：260週までのベースライン
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多変量疾患進行モデルは、発症からの推定年数 (EYO) に合わせて調整されており、治療中止までのすべての時点が含まれています。 ソラネズマブの治療効果は、変異陽性のプラセボ群と比較して報告されています。 この代替多変量エンドポイントには、次の 4 つのテストが含まれます: Logical Memory Immediate Recall、Digit Span Backward Recall、Category Fluency (動物)、Trail Making Test Part B. 各テストの測定値は、DIAN-TU-001 ベースラインでの平均値 (SD) を使用して正規化されます。分析される前の突然変異陰性の被験者。 トレイルメイキング テスト B の場合、スコアが高いほどパフォーマンスが悪いことを示すため、スコアに -1 を掛けます。一方、他の 3 つについては、スコアが低いほどパフォーマンスが悪いことを示します。 したがって、標準化されたエンドポイントでは、スコアが低いほどパフォーマンスが悪いことを示します。 |
260週までのベースライン
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Solanezumab: Imaging Measures - [11C]PiB-PET 非部分容積補正で測定した脳アミロイド負荷
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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PiB Standardized Uptake Value Ratio ([11C]PiB SUVR) は、被験者内および被験者間の地域比較を行うために使用される最も一般的な定量的方法であり、関心のあるターゲット領域 (自動化によって導出された領域) における放射性トレーサーの取り込みの程度として計算されます。 FreeSurfer を使用したセグメンテーション) 参照領域に関して。
アミロイドおよびタウのイメージングでは、小脳はADの進行の後期まで影響を受けないため、通常、小脳の一部または全体を参照として使用してSUVRが生成されます。
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: Imaging Measures - Florbetapir PET で測定した脳アミロイド負荷
時間枠：104 週目と 208 週目
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Florbetapir Standardized Uptake Value Ratio ([18F]AV-45 SUVR) は、被験者内および被験者間の地域比較を行うために使用される最も一般的な定量的方法であり、関心のあるターゲット領域 (派生領域) における放射性トレーサーの取り込みの程度として計算されます。 FreeSurfer を使用した自動セグメンテーションを介して) 参照領域に関して。
アミロイドおよびタウのイメージングでは、小脳はADの進行の後期まで影響を受けないため、通常、小脳の一部または全体を参照として使用してSUVRが生成されます。
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104 週目と 208 週目
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Solanezumab: Imaging Measures - Fluorodeoxyglucose (FDG) - PET Non-partial Volume Corrected によって測定される脳グルコース代謝
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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FDG Standardized Uptake Value Ratio ([18F]FDG SUVR) は、被験者内および被験者間の地域比較を行うために使用される最も一般的な定量的方法であり、関心のあるターゲット領域 (自動化によって導出された領域) における放射性トレーサーの取り込みの程度として計算されます。 FreeSurfer を使用したセグメンテーション) 参照領域に関して。
アミロイドおよびタウのイメージングでは、小脳はADの進行の後期まで影響を受けないため、通常、小脳の一部または全体を参照として使用してSUVRが生成されます。
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: Imaging Measures - 関心領域の皮質の厚さによって測定される脳萎縮 - Precneus Region
時間枠：ベースラインと 52、104、156、208 週
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脳萎縮は、構造的磁気共鳴画像法 (MRI) によって定義されました。磁化準備 - RApid 勾配エコー) (MPRAGE) シーケンスは、Freesurfer ソフトウェア スイートを使用して処理されました。
このパッケージは、皮質領域の体積と厚さの値、および皮質下領域の体積を提供します。
臨床試験では、常染色体優性アルツハイマー病で萎縮を示すことが知られている事前に指定された関心領域の皮質の厚さの値を調べました。
測定値が高いほど有利です。
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ベースラインと 52、104、156、208 週
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Solanezumab: Imaging Measures - Volumetric MRI を組み合わせた総体積を頭のサイズで補正 - 海馬の体積
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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脳萎縮は、構造的磁気共鳴画像法 (MRI) によって定義されました。磁化準備 - RApid 勾配エコー) (MPRAGE) シーケンスは、Freesurfer ソフトウェア スイートを使用して処理されました。
このパッケージは、皮質領域の体積と厚さの値、および皮質下領域の体積を提供します。
臨床試験では、常染色体優性アルツハイマー病で萎縮を示すことが知られている事前に指定された関心領域の体積値を調べました。
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ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Solanezumab: Imaging Measures- Flortaucipir PET 非部分容積補正によって測定された脳タウ負荷
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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この変数は、陽電子放出断層撮影法 (PET) を使用して評価したときに、神経原線維タウの病理が脳にどれだけ存在するかを表します。
スキャンは、この分野で一般的に使用されているトレーサーである [F18] Flortaucipir を使用して実施されました。
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: Imaging Measures - 頭部サイズを補正した全脳容積で測定した脳萎縮
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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脳萎縮は、構造的磁気共鳴画像法 (MRI) によって定義されました。磁化準備 - RApid 勾配エコー) (MPRAGE) シーケンスは、Freesurfer ソフトウェア スイートを使用して処理されました。
このパッケージは、皮質領域の体積と厚さの値、および皮質下領域の体積を提供します。
皮質領域と皮質下領域にわたる全体的な萎縮を表すために、全脳容積測定値が生成されました。
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ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Solanezumab: Imaging Measures - 脳室容積 (Volumetric MRI) で測定した脳萎縮を頭の大きさで補正
時間枠：ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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脳の組織がどのように変化するかを見るのではなく、脳室 (脳内の液体で満たされた空間) がどのように変化するかを定量化することもできます。
脳室容積の増加は、脳の萎縮を示唆する脳脊髄液の量の増加を表します。
磁化準備 - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) シーケンスは、Freesurfer ソフトウェア スイートを使用して処理されました。
全心室容積は、このプログラムによって生成された心室容積から計算されました。
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ベースラインおよび週 52、104、156、208、および 260
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - CSF Aβ 40 ベースラインからの変化なし
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) を使用した脳脊髄液中の薬物結合および遊離可溶性 Aβ1-40 ペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - CSF Aβ 42 フリー
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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ELISA を使用した脳脊髄液中の総可溶性 Aβ 1-42 ペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - CSF タウ
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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脳脊髄液中の可溶性タウペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 流体バイオマーカー測定 - CSF pTau 181
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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脳脊髄液中のスレオニン 181 でリン酸化されたタウの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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ソラネズマブ：ベースラインの体液バイオマーカー測定値からの変化 - CSF ニューロフィラメント軽鎖 (NfL)
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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SIMOを使用した脳脊髄液中のニューロフィラメント軽鎖の測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - 血漿ニューロフィラメント軽鎖 (NfL)
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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Single Molecule Array (SIMOA) を使用した血漿中のニューロフィラメント軽鎖の測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - 血漿抗薬物抗体 (ADA)
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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血清中の抗薬物抗体の有無の測定 注: 変異陰性のプラセボ被験者は、これらの被験者について抗薬物抗体検査が評価されなかったため、表示されていません。 注：治療緊急抗薬物抗体陽性の被験者は、（a）ベースライン状態のADAが存在せず、少なくとも1つのベースライン後のADAが力価>= 1:20で存在するか、または（b）ベースラインの両方を有する被験者として定義されますベースライン後力価がベースライン力価よりも 2 倍希釈 (4 倍) である ADA のベースライン後のステータスが存在します。 注: 治療創発性抗薬物抗体が不確定な被験者は、被験者のベースライン後の ADA 結果の >=20% が ADA 決定的ではなく、残りのベースライン後のすべてのサンプルが ADA なしである被験者として定義されます。 注：治療創発型抗薬物抗体陰性被験者は、TE ADAについて評価可能であるが、TE ADA陽性でもTE ADA不確定でもない被験者として定義されます。 |
ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - 総血漿 Aβ 1-40
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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ELISA を使用した脳脊髄液中の総可溶性 Aβ 1-40 ペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - 総血漿 Aβ 42
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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ELISA を使用した脳脊髄液中の総可溶性 Aβ 1-42 ペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - CSF Aβ 42 合計
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) を使用した脳脊髄液中の総可溶性 Aβ1-42 ペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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Solanezumab: 体液バイオマーカー測定 - CSF Aβ 40 合計
時間枠：ベースラインと 52、104、208 週
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酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) を使用した脳脊髄液中の総可溶性 Aβ1-40 ペプチドの測定濃度
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ベースラインと 52、104、208 週
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM, Holtzman DM, Santacruz A, Buckles V, Oliver A, Moulder K, Aisen PS, Ghetti B, Klunk WE, McDade E, Martins RN, Masters CL, Mayeux R, Ringman JM, Rossor MN, Schofield PR, Sperling RA, Salloway S, Morris JC; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753. Epub 2012 Jul 11. Erratum In: N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):780.
- Farlow M, Arnold SE, van Dyck CH, Aisen PS, Snider BJ, Porsteinsson AP, Friedrich S, Dean RA, Gonzales C, Sethuraman G, DeMattos RB, Mohs R, Paul SM, Siemers ER. Safety and biomarker effects of solanezumab in patients with Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2012 Jul;8(4):261-71. doi: 10.1016/j.jalz.2011.09.224. Epub 2012 Jun 5.
- Bateman RJ, Benzinger TL, Berry S, Clifford DB, Duggan C, Fagan AM, Fanning K, Farlow MR, Hassenstab J, McDade EM, Mills S, Paumier K, Quintana M, Salloway SP, Santacruz A, Schneider LS, Wang G, Xiong C; DIAN-TU Pharma Consortium for the Dominantly Inherited Alzheimer Network. The DIAN-TU Next Generation Alzheimer's prevention trial: Adaptive design and disease progression model. Alzheimers Dement. 2017 Jan;13(1):8-19. doi: 10.1016/j.jalz.2016.07.005. Epub 2016 Aug 29.
- Mills SM, Mallmann J, Santacruz AM, Fuqua A, Carril M, Aisen PS, Althage MC, Belyew S, Benzinger TL, Brooks WS, Buckles VD, Cairns NJ, Clifford D, Danek A, Fagan AM, Farlow M, Fox N, Ghetti B, Goate AM, Heinrichs D, Hornbeck R, Jack C, Jucker M, Klunk WE, Marcus DS, Martins RN, Masters CM, Mayeux R, McDade E, Morris JC, Oliver A, Ringman JM, Rossor MN, Salloway S, Schofield PR, Snider J, Snyder P, Sperling RA, Stewart C, Thomas RG, Xiong C, Bateman RJ. Preclinical trials in autosomal dominant AD: implementation of the DIAN-TU trial. Rev Neurol (Paris). 2013 Oct;169(10):737-43. doi: 10.1016/j.neurol.2013.07.017. Epub 2013 Sep 6.
- Wang G, Berry S, Xiong C, Hassenstab J, Quintana M, McDade EM, Delmar P, Vestrucci M, Sethuraman G, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit. A novel cognitive disease progression model for clinical trials in autosomal-dominant Alzheimer's disease. Stat Med. 2018 Sep 20;37(21):3047-3055. doi: 10.1002/sim.7811. Epub 2018 May 14.
- Weninger S, Carrillo MC, Dunn B, Aisen PS, Bateman RJ, Kotz JD, Langbaum JB, Mills SL, Reiman EM, Sperling R, Santacruz AM, Tariot PN, Welsh-Bohmer KA. Collaboration for Alzheimer's Prevention: Principles to guide data and sample sharing in preclinical Alzheimer's disease trials. Alzheimers Dement. 2016 May;12(5):631-2. doi: 10.1016/j.jalz.2016.04.001. No abstract available.
- Grill JD, Bateman RJ, Buckles V, Oliver A, Morris JC, Masters CL, Klunk WE, Ringman JM; Dominantly Inherited Alzheimer's Network. A survey of attitudes toward clinical trials and genetic disclosure in autosomal dominant Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2015 Jul 22;7(1):50. doi: 10.1186/s13195-015-0135-0. eCollection 2015.
- McDade E, Bateman RJ. Stop Alzheimer's before it starts. Nature. 2017 Jul 12;547(7662):153-155. doi: 10.1038/547153a. No abstract available.
- McDade E, Wang G, Gordon BA, Hassenstab J, Benzinger TLS, Buckles V, Fagan AM, Holtzman DM, Cairns NJ, Goate AM, Marcus DS, Morris JC, Paumier K, Xiong C, Allegri R, Berman SB, Klunk W, Noble J, Ringman J, Ghetti B, Farlow M, Sperling RA, Chhatwal J, Salloway S, Graff-Radford NR, Schofield PR, Masters C, Rossor MN, Fox NC, Levin J, Jucker M, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Longitudinal cognitive and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer disease. Neurology. 2018 Oct 2;91(14):e1295-e1306. doi: 10.1212/WNL.0000000000006277. Epub 2018 Sep 14.
- Ryman DC, Acosta-Baena N, Aisen PS, Bird T, Danek A, Fox NC, Goate A, Frommelt P, Ghetti B, Langbaum JB, Lopera F, Martins R, Masters CL, Mayeux RP, McDade E, Moreno S, Reiman EM, Ringman JM, Salloway S, Schofield PR, Sperling R, Tariot PN, Xiong C, Morris JC, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Symptom onset in autosomal dominant Alzheimer disease: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):253-60. doi: 10.1212/WNL.0000000000000596. Epub 2014 Jun 13.
- Weng H, Bateman R, Morris JC, Xiong C. Validity and power of minimization algorithm in longitudinal analysis of clinical trials. Biostat Epidemiol. 2017;1(1):59-77. doi: 10.1080/24709360.2017.1331822. Epub 2017 Jun 13.
- Atkins KJ, Evered L, Scott DA, Fowler C, Masters CL, Silbert B. Cerebrospinal fluid sampling for research of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases when lumbar punctures are performed by anaesthetists. BMJ Neurol Open. 2022 Sep 5;4(2):e000335. doi: 10.1136/bmjno-2022-000335. eCollection 2022.
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キーワード
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- DIAN-TU-001 (gant-sola)
- The Alzheimer's Association (その他の助成金/資金番号：DIAN-TU-OLE-21-725093)
- U01AG042791 (米国 NIH グラント/契約)
- 2013-000307-17 (EudraCT番号)
- R01AG046179 (米国 NIH グラント/契約)
- REec-2014-0817 (レジストリ識別子：Spanish Clinical Studies Registry)
- GHR Foundation (その他の助成金/資金番号：File 4401)
- Alzheimer's Association (その他の識別子：HDE 18S84914)
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