显性遗传阿尔茨海默氏症网络试验：预防痴呆症的机会。对有风险或患有由基因突变引起的早发性阿尔茨海默氏病的个体的潜在疾病改良治疗的研究。 (DIAN-TU)

实验性的：甘特单抗

药品：甘特单抗

每 4 周皮下注射一次，剂量递增

其他名称：

• RO4909832

实验性的：Solanezumab

药品：Solanezumab

每 4 周静脉输注一次，剂量递增

其他名称：

• LY2062430

PLACEBO_COMPARATOR：匹配安慰剂（Gantenerumab）

药品：匹配安慰剂 (Gantenerumab)

每 4 周皮下注射一次安慰剂

PLACEBO_COMPARATOR：匹配安慰剂 (Solanezumab)

药品：匹配安慰剂 (Solanezumab)

每 4 周静脉输注安慰剂

根据 DIAN-多变量认知端点 (DIAN-MCE) 的测量，评估具有导致显性遗传性 AD 突变的个体的认知效能；

针对预计发病年数 (EYO) 调整的多变量疾病进展模型，包括直至治疗停止的所有时间点。 相对于突变阳性安慰剂组报告治疗效果。

多元认知终点包括：(i) Wechsler 记忆量表修订逻辑记忆延迟回忆测试 (MEMUNITS)，(ii) Wechsler 成人智力量表数字符号替代测试 (WAIS)，(iii) 简易精神状态检查 (MMSE)，以及(iv) 国际购物清单任务 (ISLT)。 使用突变阴性受试者的 DIAN-TU-001 基线的平均值 (SD) 对每个测试的测量值进行归一化。 较高的分数表示更有利的认知表现。

Gantenerumab：随时间变化的速率 - 临床痴呆评分总和 (CDR-SB)

CDR-SB 评分被认为是更详细的认知和功能定量通用指标，在轻度痴呆患者中提供了比全球 CDR 评分更多的信息

分数范围为 0-18，分数越低，认知功能越好。

Gantenerumab：随时间的变化率 - 功能评估量表 (FAS)

功能评估量表将由研究伙伴针对他们关心的受试者进行管理和完成。 该量表衡量日常生活中的工具性活动，例如准备均衡膳食和管理个人财务。 FAS 的目的是评估由认知功能障碍引起的个体功能活动相对于先前获得的能力的变化。 如果研究伙伴表示受试者不再执行某项特定任务，则有必要进一步调查并询问他们是否认为受试者仍可以完成该任务。 这将有助于梳理出相关的认知障碍

Gantenerumab：成像测量复合 [11C] PiB 部分体积校正区域扩散函数标准化摄取值比 - 复合

使用正电子发射断层扫描对 β-淀粉样蛋白沉积进行体内定量。 该测量值是大脑区域的组合。 较高的分数表示较差的疾病阶段。

Solanezumab：临床测量 - 临床痴呆评级 (CDR)

临床痴呆评级 - 总体评分 - 就诊时从基线增加的受试者数量

Solanezumab：临床测量 - CDR 框总和 (CDR-SB)

CDR-SB 评分被认为是更详细的定量通用指标，在轻度痴呆患者中提供了比全球 CDR 评分更多的信息

分数范围为 0-18，分数越低，认知功能越好。

Solanezumab：临床测量 - 老年抑郁量表 (GDS)

老年抑郁量表 (GDS) 是一种自我报告的老年人抑郁量表。 用户以“是/否”格式回答。 在这 15 个项目中，有 10 个在回答积极时表示存在抑郁，而在回答消极时其他 5 个表明存在抑郁。

完成问卷的分数范围为 0-15。 对于无法完成测试的参与者，记录为 88 分。

较低的分数表示更有利的结果。

Solanezumab：临床测量 - 神经精神病学调查问卷 (NPI-Q)

调查问卷将由研究伙伴管理和完成，内容涉及他们所照顾的患者。 12 个 NPI-Q 领域中的每一个都包含一个反映该领域主要症状的调查问题。 对每个领域问题的初始回答是“是”（存在）或“否”（不存在）。 如果对领域问题的回答是“否”，则研究伙伴转到下一个问题。 如果“是”，则研究伙伴将在 3 分制上评估上个月出现的症状的严重程度以及症状表现对他们的相关影响（即。 Caregiver Distress）使用 5 分制。 NPI-Q 为报告的每个症状提供症状“严重性”和“痛苦”评级，以及反映各个领域得分总和的“严重性”和“痛苦”总分。

分数范围为 0-36，分数越低表明认知功能越好。

Solanezumab：临床测量 - 功能评估量表 (FAS)

功能评估量表将由研究伙伴针对他们关心的受试者进行管理和完成。 该量表衡量日常生活中的工具性活动，例如准备均衡膳食和管理个人财务。 FAS 的目的是评估由认知功能障碍引起的个体功能活动相对于先前获得的能力的变化。 如果研究伙伴表示受试者不再执行某项特定任务，则有必要进一步调查并询问他们是否认为受试者仍可以完成该任务。 这将有助于梳理出相关的认知障碍

分数范围为 0-30，分数越低表明认知表现越好

Solanezumab：临床测量 - 简易精神状态检查 (MMSE)

MMSE 是一种简短的成人认知状态定量测量方法，用于筛查认知障碍、估计给定时间点认知障碍的严重程度、跟踪个体随时间的认知变化过程，并记录个人对治疗的反应。

分数范围为 0-30，分数越高表示认知功能越好。

Solanezumab：认知测量 - 国际购物清单任务 30 分钟延迟回忆

测量口头学习和记忆的经典列表学习测试。

分数范围为 0-12，分数越高表明认知表现越好。

Solanezumab：认知测量 - 格罗顿迷宫学习测试 30 分钟延迟回忆

格罗顿迷宫学习测试 30 分钟延迟回忆测量情景记忆。 主要结果是在回忆之前从 Groton 迷宫学习测试中记住的路径时所犯的错误数量。 最低分数为 0 错误，最高分数为 999。 较低的分数表示更好的认知表现。

Solanezumab：认知测量 - 格罗顿迷宫学习测试延迟逆向回忆

格罗顿迷宫学习测试使用迷宫学习范式测量执行功能。 屏幕上会向参与者呈现一个 10 x 10 的方块网格。 在这些瓷砖中隐藏着一条 28 级台阶的通道。 蓝色方块表示开始，带有红色圆圈的方块表示结束。 参与者必须通过触摸其当前位置旁边的方块，从开始向结束一次移动一步。 如果移动正确，则会出现绿色复选标记，如果移动不正确，则会显示红色叉号。 完成后，他们将返回起始位置以重复测试，并且必须努力记住他们刚刚完成的路径。 “延迟反向回忆”测量空间工作记忆。

结果是 0-999 范围内的错误数。 较低的分数表示更好的认知表现。

Solanezumab：认知测量 - Trailmaking 测试 A 部分

Trail Making 测试会评估注意力、处理速度和执行功能。 A 部分由 25 个编号为 1 到 25 的圆圈组成，分布在一张标准文档大小的白纸上。 指示受试者在不抬起笔的情况下，按照数字升序尽快用画线连接圆圈。

受试者的表现根据完成每条路线所需的时间（以秒为单位）进行判断（最长 150 秒）。 较低的分数表示更有利的认知功能。

Solanezumab：认知测量 - Trailmaking 测试 B 部分

该测试利用注意力、处理速度和执行功能，取决于视觉运动和感知扫描技能，还需要相当大的认知灵活性，以便在时间压力下从数字组转换到字母组。 B 部分由 25 个圆圈组成，但这些圆圈包含数字（1 到 13）或字母（A 到 L）。 受试者必须连接圆圈，同时按升序在数字和字母之间交替（例如，A 到 1；1 到 B；B 到 2；2 到 C）。

受试者的表现根据完成每条路线所需的时间（以秒为单位）进行判断（最多 300 秒）。 较低的分数表示更有利的认知功能。

Solanezumab：认知测量 - WAIS-R 数字符号替代测试

该测试涉及多种认知能力，包括注意力、心理运动速度、复杂扫描、视觉跟踪和即时记忆。

分数范围为 0-93，分数越高表明认知功能越好。

Solanezumab：认知测量 - WMS-R 数字跨度向后

广泛使用的工作记忆（或注意力）测量方法，其中受试者被读取长度增加的数字序列，然后要求向后重复每个序列。 性能的主要衡量标准是正确反转的数字序列的数量。

度量单位是正确回忆的数字序列数，范围为 0-12。 分数越高表明认知功能越有利。

Solanezumab：认知测量 - WMS-R 数字跨度向前

这是一种广泛使用的工作记忆测试，在测试中，受试者被要求阅读越来越长的数字序列并重复它们。 总分是正确重复的序列数。

度量单位是正确回忆的数字序列数，范围为 0-12。 分数越高表明认知功能越有利。

Solanezumab：认知测量 - Raven 的渐进矩阵（A 组）

这是流体智力的衡量标准。 该测试用于评估基线时受试者的智商。 要求受试者通过圈出六个响应选项之一来完成视觉模式。

分数范围为 0-12，分数越高表明认知表现越好。

Solanezumab：认知测量 - 类别流畅性（动物）

类别流利度是一种广泛使用的语义记忆量度（口头流利度、语言）。 受试者被要求为给定语义类别（动物）的不同范例命名，并对命名的独特范例的数量进行评分。

分数越高表明认知功能越有利。

Solanezumab：认知测量 - 类别流畅性（蔬菜）

类别流利度是一种广泛使用的语义记忆量度（口头流利度、语言）。 受试者被要求命名给定语义类别（蔬菜）的不同范例，并对命名的独特范例的数量进行评分。

分数越高表明认知功能越有利。

Solanezumab：认知测量 - WMS-R 逻辑记忆延迟回忆测试

测量在测试开始时向受试者朗读的故事的延迟回忆（情景记忆），并要求受试者在 20 分钟后重述该故事。

分数范围为 0-25，分数越高表明认知表现越好。

Solanezumab：认知测量 - WMS-R 逻辑记忆即时回忆测试

该测试评估回忆短篇小说的能力。 受试者读了一个短篇小说，听完故事后，受试者立即被要求凭记忆复述这个故事。

分数范围为 0-25，分数越高表明认知表现越好。

Solanezumab：认知测量 - 综合包括：替代多元综合：（1）向后的数字跨度； (2) 逻辑内存（立即数）； (3) 试探B； (4) 类别流畅度（动物）

多变量疾病进展模型根据症状发作 (EYO) 的估计年数进行了调整，包括直至治疗停止的所有时间点。 Solanezumab 的治疗效果是相对于突变阳性安慰剂组报告的。

该替代多变量端点包括四项测试：逻辑记忆立即回忆、数字跨度向后回忆、类别流畅性（动物）、开拓性测试 B 部分。每个测试的测量值将使用 DIAN-TU-001 基线的平均值（SD）进行归一化分析前的突变阴性受试者。 对于 Trailmaking 测试 B，分数将乘以 -1，因为分数越高表示表现越差；而对于其他三个，较低的分数表示较差的性能。 因此，在标准化端点上，较低的分数表示较差的性能。

Solanezumab：影像学测量 - 通过 [11C]PiB-PET 非部分体积校正测量的脑淀粉样蛋白负荷

PiB 标准化摄取值比 ([11C]PiB SUVR) 是最常用的定量方法，用于在受试者内部以及受试者之间进行区域比较，并计算为感兴趣目标区域（通过自动生成的区域）中放射性示踪剂的摄取程度使用 FreeSurfer 对参考区域进行分割）。 在淀粉样蛋白和 tau 成像中，SUVR 通常使用小脑的某些部分或整个小脑作为参考生成，因为小脑直到 AD 进展后期才受到影响。

Solanezumab：影像学测量——通过 Florbetapir PET 测量的脑淀粉样蛋白负荷

Florbetapir Standardized Uptake Value Ratio ([18F]AV-45 SUVR) 是最常用的定量方法，用于在受试者内部以及受试者之间进行区域比较，并计算为目标目标区域中放射性示踪剂的摄取程度（衍生区域）通过使用 FreeSurfer 的自动分割）相对于参考区域。 在淀粉样蛋白和 tau 成像中，SUVR 通常使用小脑的某些部分或整个小脑作为参考生成，因为小脑直到 AD 进展后期才受到影响。

Solanezumab：影像学测量 - 通过氟脱氧葡萄糖 (FDG)-PET 非部分体积校正测量的脑葡萄糖代谢

FDG 标准化摄取值比 ([18F]FDG SUVR) 是最常用的定量方法，用于在受试者内部以及受试者之间进行区域比较，并计算为感兴趣目标区域（通过自动生成的区域）中放射性示踪剂的摄取程度使用 FreeSurfer 对参考区域进行分割）。 在淀粉样蛋白和 tau 成像中，SUVR 通常使用小脑的某些部分或整个小脑作为参考生成，因为小脑直到 AD 进展后期才受到影响。

Solanezumab：影像学测量——通过感兴趣区域的皮质厚度测量的脑萎缩——楔前叶区

脑萎缩通过结构磁共振成像 (MRI) 定义。使用 Freesurfer 软件套件处理磁化准备-快速梯度回波 (MPRAGE) 序列。 该软件包提供皮层区域的体积和厚度值以及皮层下区域的体积。 对于临床试验，我们检查了预先指定的感兴趣区域的皮质厚度值，这些区域已知在常染色体显性阿尔茨海默病中显示萎缩。 测量值越高越好。

Solanezumab：成像测量 - 体积 MRI 组合总体积校正头部大小 - 海马体体积

脑萎缩通过结构磁共振成像 (MRI) 定义。使用 Freesurfer 软件套件处理磁化准备-快速梯度回波 (MPRAGE) 序列。 该软件包提供皮层区域的体积和厚度值以及皮层下区域的体积。 对于临床试验，我们检查了已知在常染色体显性阿尔茨海默病中显示萎缩的预先指定的感兴趣区域的体积值。

Solanezumab：成像测量 - 脑 Tau 负荷，通过 Flortaucipir PET 非部分体积校正测量

该变量表示使用正电子发射断层扫描 (PET) 评估的大脑中存在多少神经原纤维 tau 病变。 使用现场常用的示踪剂 [F18] Flortaucipir 进行扫描。

Solanezumab：影像学测量——通过针对头部大小校正的全脑体积测量的脑萎缩

脑萎缩通过结构磁共振成像 (MRI) 定义。使用 Freesurfer 软件套件处理磁化准备-快速梯度回波 (MPRAGE) 序列。 该软件包提供皮层区域的体积和厚度值以及皮层下区域的体积。 生成了一个全脑体积测量值来表示整个皮质和皮质下区域的整体萎缩。

Solanezumab：影像学测量——通过针对头部大小校正的脑室容积（容积 MRI）测量的脑萎缩

与其观察大脑中的组织如何变化，还可以量化大脑中充满液体的脑室如何变化。 脑室容积增加代表脑脊髓液量增加，这表明脑萎缩。 磁化准备 - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) 序列使用 Freesurfer 软件套件进行处理。 总脑室容积是根据该程序生成的脑室容积计算的。

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ CSF Aβ 40 与基线的自由变化

使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定脑脊液中药物结合和游离可溶性 Aβ1-40 肽的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ CSF Aβ 42 游离

使用 ELISA 测定脑脊液中总可溶性 Aβ 1-42 肽的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ CSF Tau

脑脊液中可溶性 Tau 肽的测定浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ CSF pTau 181

脑脊液中 threonine-181 磷酸化 tau 浓度的测定

Solanezumab：从基线流体生物标志物测量的变化 - CSF 神经丝轻链 (NfL)

使用 SIMO 测量脑脊液中神经丝轻链的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ 血浆神经丝轻链 (NfL)

使用单分子阵列 (SIMOA) 测量血浆中 neurofilamnet 轻链的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ 血浆抗药抗体 (ADA)

测定血清中抗药物抗体的存在与否

注意：未显示突变阴性安慰剂受试者，因为不对这些受试者进行抗药抗体测试评估。

注：治疗紧急抗药抗体阳性受试者定义为 (a) 基线状态为 ADA 不存在且至少存在一个基线后 ADA 且滴度 >= 1:20 或 (b) 两个基线ADA 的基线后状态显示基线后滴度比基线滴度大 2 个稀释度（4 倍）。

注意：治疗紧急抗药抗体不确定受试者被定义为那些 >=20% 的受试者的基线后 ADA 结果是 ADA 不确定的并且所有剩余的基线后样本是 ADA 不存在的。

注意：治疗紧急抗药抗体阴性受试者被定义为可评估 TE ADA 但既不是 TE ADA 阳性也不是 TE ADA 不确定的受试者。

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ 总血浆 Aβ 1-40

使用 ELISA 测定脑脊液中总可溶性 Aβ 1-40 肽的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ 总血浆 Aβ 42

使用 ELISA 测定脑脊液中总可溶性 Aβ 1-42 肽的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ CSF Aβ 总计 42

使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定脑脊液中总可溶性 Aβ1-42 肽的浓度

Solanezumab：流体生物标志物测量 -​​ CSF Aβ 40 总计

使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定脑脊液中总可溶性 Aβ1-40 肽的浓度