Ensaio da Rede Alzheimer Herdada Dominantemente: Uma Oportunidade para Prevenir a Demência. Um estudo de possíveis tratamentos modificadores da doença em indivíduos em risco ou com um tipo de doença de Alzheimer de início precoce causado por uma mutação genética. (DIAN-TU)

EXPERIMENTAL: Gantenerumabe

Medicamento: Ganntenerumabe

Subcutaneamente a cada 4 semanas em doses crescentes

Outros nomes:

• RO4909832

EXPERIMENTAL: Solanezumabe

Medicamento: Solanezumabe

Infusão intravenosa a cada 4 semanas em doses crescentes

Outros nomes:

• LY2062430

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo correspondente (Gantenerumabe)

Medicamento: Placebo correspondente (Gantenerumabe)

Injeção subcutânea de placebo a cada 4 semanas

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo correspondente (Solanezumabe)

Medicamento: Placebo correspondente (Solanezumabe)

Infusão intravenosa de placebo a cada 4 semanas

Avaliar a eficácia cognitiva em indivíduos com mutações que causam DA hereditária dominante conforme medido pelo DIAN-Multivariate Cognitive Endpoint (DIAN-MCE);

Modelo Multivariado de Progressão da Doença ajustado para Anos Estimados para o Início (EYO) e inclui todos os pontos de tempo até a descontinuação do tratamento. O efeito do tratamento é relatado em relação ao braço de placebo positivo para mutação.

Ponto final cognitivo multivariado compreendendo: (i) Teste de Revocação Lógica de Memória Lógica Revisada Wechsler (MEMUNITS), (ii) Teste de Substituição de Símbolos de Dígitos da Escala Wechsler de Inteligência para Adultos (WAIS), (iii) Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) e (iv) Tarefa Internacional de Lista de Compras (ISLT). As medições para cada teste foram normalizadas usando a média (SD) na linha de base DIAN-TU-001 para indivíduos negativos para mutação. Pontuações mais altas indicam desempenho cognitivo mais favorável.

Gantenerumabe: taxa de mudança ao longo do tempo - soma de caixas de classificação de demência clínica (CDR-SB)

O escore CDR-SB é considerado um índice geral quantitativo mais detalhado de cognição e função e fornece mais informações do que o escore global de CDR em pacientes com demência leve

As pontuações variam de 0 a 18, com pontuações mais baixas mostrando uma função cognitiva mais favorável.

Gantenerumabe: Taxa de Mudança ao longo do Tempo - Escala de Avaliação Funcional (FAS)

A Escala de Avaliação Funcional deve ser administrada e preenchida pelo parceiro de estudo sobre os assuntos de quem cuidam. Essa escala mede as atividades instrumentais da vida diária, como preparar refeições balanceadas e administrar as finanças pessoais. A intenção do FAS é avaliar a mudança nas atividades funcionais de um indivíduo, em relação às habilidades previamente alcançadas, que são causadas por disfunção cognitiva. Se o parceiro de estudo indicar que o sujeito não realiza mais uma determinada tarefa, é razoável investigar mais e perguntar se ele acha que o sujeito ainda pode fazer a tarefa. Isso ajudará a identificar o comprometimento cognitivo relevante

Gantenerumabe: Medidas de imagens compostas [11C] Função de distribuição regional corrigida de volume parcial PiB Razão de valor de absorção padronizada - Composta

Quantificação in vivo da deposição de β-amilóide usando tomografia por emissão de pósitrons. Esta medida é uma composição de regiões do cérebro. Pontuações mais altas indicam pior estágio da doença.

Solanezumabe: Medidas Clínicas - Classificação de Demência Clínica (CDR)

Classificação de Demência Clínica - Pontuação Global - Número de Indivíduos com Aumento da Linha de Base por Visita

Solanezumabe: Medidas Clínicas - CDR Soma das Caixas (CDR-SB)

O escore CDR-SB é considerado um índice geral quantitativo mais detalhado e fornece mais informações do que o escore CDR global em pacientes com demência leve

As pontuações variam de 0 a 18, com pontuações mais baixas mostrando uma função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Clínicas - Escala de Depressão Geriátrica (GDS)

A Escala de Depressão Geriátrica (GDS) é uma medida de auto-relato de depressão em adultos mais velhos. Os usuários respondem no formato "Sim/Não". Dos 15 itens, 10 indicam a presença de depressão quando respondidos positivamente enquanto os outros 5 são indicativos de depressão quando respondidos negativamente.

As pontuações variam de 0 a 15 para questionários preenchidos. Uma pontuação de 88 é registrada para participantes incapazes de completar o teste.

Pontuações mais baixas mostram resultados mais favoráveis.

Solanezumabe: Medidas Clínicas - Questionário de Inventário Neuropsiquiátrico (NPI-Q)

O questionário deve ser administrado e preenchido pelo parceiro do estudo sobre os pacientes de quem cuida. Cada um dos 12 domínios do NPI-Q contém uma pergunta de pesquisa que reflete os sintomas cardinais desse domínio. As respostas iniciais para cada questão de domínio são "Sim" (presente) ou "Não" (ausente). Se a resposta à pergunta de domínio for "Não", o parceiro de estudo vai para a próxima pergunta. Se "Sim", o parceiro de estudo classifica a gravidade dos sintomas presentes no último mês em uma escala de 3 pontos e o impacto associado das manifestações dos sintomas sobre eles (ou seja, Caregiver Distress) usando uma escala de 5 pontos. O NPI-Q fornece classificações de sintomas de 'Gravidade' e 'Sofrimento' para cada sintoma relatado e pontuações totais de 'Gravidade' e 'Sofrimento' refletindo a soma dos escores de domínios individuais.

As pontuações variam de 0 a 36, ​​com pontuações mais baixas indicando uma função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Clínicas - Escala de Avaliação Funcional (FAS)

A Escala de Avaliação Funcional deve ser administrada e preenchida pelo parceiro de estudo sobre os assuntos de quem cuidam. Essa escala mede as atividades instrumentais da vida diária, como preparar refeições balanceadas e administrar as finanças pessoais. A intenção do FAS é avaliar a mudança nas atividades funcionais de um indivíduo, em relação às habilidades previamente alcançadas, que são causadas por disfunção cognitiva. Se o parceiro de estudo indicar que o sujeito não realiza mais uma determinada tarefa, é razoável investigar mais e perguntar se ele acha que o sujeito ainda pode fazer a tarefa. Isso ajudará a identificar o comprometimento cognitivo relevante

As pontuações variam de 0 a 30, com pontuações mais baixas indicando desempenho cognitivo mais favorável

Solanezumabe: Medidas Clínicas - Mini-Exame do Estado do Estado Mental (MEEM)

O MMSE é uma medida quantitativa breve do estado cognitivo em adultos usada para triagem de comprometimento cognitivo, para estimar a gravidade do comprometimento cognitivo em um determinado momento, para acompanhar o curso das alterações cognitivas em um indivíduo ao longo do tempo e para documentar uma resposta individual ao tratamento.

As pontuações variam de 0 a 30 e as pontuações mais altas indicam uma função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Tarefa Internacional de Lista de Compras Recuperação Atrasada de 30 Minutos

Teste clássico de aprendizado de lista que mede o aprendizado verbal e a memória.

As pontuações variam de 0 a 12, com pontuações mais altas indicando desempenho cognitivo mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Teste de Aprendizagem do Labirinto de Groton Recuperação Atrasada de 30 Minutos

O Groton Maze Learning Test com 30 minutos de atraso mede a memória episódica. O resultado primário é o número de erros cometidos durante a recordação do caminho previamente memorizado do Groton Maze Learning Test. A pontuação mínima é 0 erros e a máxima é 999. Pontuações mais baixas indicam melhor desempenho cognitivo.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Teste de Aprendizagem do Labirinto de Groton Recuperação Atrasada e Invertida

O Groton Maze Learning Test mede a função executiva usando um paradigma de aprendizado de labirinto. Uma grade de 10 x 10 peças é apresentada ao participante na tela. Um caminho de 28 passos está escondido entre esses ladrilhos. Um ladrilho azul indica o início e um ladrilho com círculos vermelhos indica o final. O participante deve mover um passo de cada vez do início ao fim, tocando em um ladrilho ao lado de sua localização atual. Se o movimento correto for feito, uma marca de seleção verde aparecerá e se o movimento for incorreto, uma cruz vermelha será revelada. Depois de concluído, eles retornam ao local de início para repetir o teste e devem tentar se lembrar do percurso que acabaram de concluir. "Delayed Reverse Recall" mede a memória de trabalho espacial.

O resultado é o número de erros cometidos com o intervalo de 0 a 999. Pontuações mais baixas indicam melhor desempenho cognitivo.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Teste de Trailmaking Parte A

O teste Trail Making explora a atenção, a velocidade de processamento e a função executiva. A Parte A consiste em 25 círculos numerados de 1 a 25 distribuídos em uma folha branca de papel de tamanho de documento padrão. O sujeito é instruído a conectar os círculos com uma linha desenhada o mais rápido possível em ordem numérica crescente sem levantar a caneta.

O desempenho do sujeito é julgado em termos de tempo, em segundos, necessário para completar cada trilha (tempo máximo de 150 segundos). Pontuações mais baixas indicam função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Teste de Trailmaking Parte B

Este teste avalia a atenção, a velocidade de processamento e a função executiva e depende das habilidades visuo-motoras e perceptivas e também requer considerável flexibilidade cognitiva na mudança de conjuntos de números para conjuntos de letras sob pressão de tempo. A parte B consiste em 25 círculos, mas esses círculos contêm números (1 a 13) ou letras (A a L). O sujeito deve conectar os círculos enquanto alterna entre números e letras em ordem crescente (por exemplo, A para 1; 1 para B; B para 2; 2 para C).

O desempenho do sujeito é julgado em termos do tempo, em segundos, necessário para completar cada Trilha (Máximo de 300 segundos). Pontuações mais baixas indicam função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Teste de Substituição de Símbolos e Dígitos WAIS-R

Este teste envolve múltiplas habilidades cognitivas, incluindo atenção, velocidade psicomotora, escaneamento complexo, rastreamento visual e memória imediata.

As pontuações variam de 0 a 93, com pontuações mais altas indicando uma função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - WMS-R Digit Span Backward

Medida amplamente usada de memória de trabalho (ou atenção) na qual o sujeito lê sequências numéricas de comprimento crescente e, em seguida, pede para repetir cada sequência de trás para frente. A principal medida de desempenho é o número de sequências de dígitos corretamente invertidas.

A unidade de medida é o número de sequências de dígitos recuperadas corretamente e varia de 0 a 12. Pontuações mais altas indicam função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - WMS-R Digit Span Forward

Este é um teste amplamente utilizado de memória de trabalho no qual o sujeito lê sequências numéricas de comprimento crescente e pede para repeti-las. A pontuação total é o número de sequências repetidas corretamente.

A unidade de medida é o número de sequências de dígitos recuperadas corretamente e varia de 0 a 12. Pontuações mais altas indicam função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Matrizes Progressivas de Raven (Conjunto A)

Esta é uma medida de inteligência fluida. Este teste é usado para obter uma estimativa do QI do sujeito na linha de base. Os sujeitos são solicitados a completar um padrão visual circulando uma das seis opções de resposta.

As pontuações variam de 0 a 12, com pontuações mais altas indicando desempenho cognitivo mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Fluência de Categoria (Animais)

Categoria Fluência é uma medida amplamente utilizada de memória semântica (fluência verbal, linguagem). O sujeito é solicitado a nomear diferentes exemplares de uma determinada categoria semântica (animais), e o número de exemplares únicos nomeados é pontuado.

Pontuações mais altas indicam função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - Fluência de Categoria (Vegetais)

Categoria Fluência é uma medida amplamente utilizada de memória semântica (fluência verbal, linguagem). O sujeito é solicitado a nomear diferentes exemplares de uma determinada categoria semântica (vegetais), e o número de exemplares únicos nomeados é pontuado.

Pontuações mais altas indicam função cognitiva mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - WMS-R Teste de Memória Lógica de Memória Atrasada

Medida de recordação atrasada (memória episódica) de uma história lida para o sujeito no início da sessão de teste e o sujeito é solicitado a retransmitir a história 20 minutos depois.

As pontuações variam de 0 a 25, com pontuações mais altas indicando desempenho cognitivo mais favorável.

Solanezumabe: Medidas Cognitivas - WMS-R Teste de Memória Lógica de Memória Imediata

Este teste avalia a capacidade de recordar um conto. O sujeito lê um conto e, imediatamente após ouvir a história, pede-se ao sujeito que reconte a história de memória.

As pontuações variam de 0 a 25, com pontuações mais altas indicando desempenho cognitivo mais favorável.

Solanezumab: Medidas Cognitivas - Composto Incluindo: Composto Multivariado Alternativo: (1) Dígitos Extensão Inversa; (2) Memória Lógica (Imediata); (3) Trilhas B; (4) Fluência de Categoria (Animais)

Modelo multivariado de progressão da doença ajustado para anos estimados desde o início dos sintomas (EYO) e inclui todos os pontos de tempo até a descontinuação do tratamento. O efeito do tratamento para Solanezumabe é relatado em relação ao braço de placebo positivo para mutação.

Este ponto final multivariado alternativo inclui quatro testes: Recuperação Imediata de Memória Lógica, Recuperação Reversa de Dígitos, Fluência de Categoria (Animais), Teste de Trilhas Parte B. As medições para cada teste serão normalizadas usando a média (DP) na linha de base DIAN-TU-001 entre indivíduos negativos para mutação antes de serem analisados. Para o Teste de Trilhas B, as pontuações serão multiplicadas por -1, pois pontuações mais altas indicam pior desempenho; enquanto para os outros três, pontuações mais baixas indicam pior desempenho. Portanto, nos endpoints padronizados, pontuações mais baixas indicam pior desempenho.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Carga amiloide cerebral medida por [11C]PiB-PET Volume não parcial corrigido

PiB Standardized Uptake Value Ratio ([11C]PiB SUVR) é o método quantitativo mais comum usado para fazer comparações regionais dentro de um sujeito, bem como entre sujeitos e calculado como o grau de captação do radiofármaco em uma região alvo de interesse (regiões derivadas via automação segmentação usando FreeSurfer) em relação a uma região de referência. Nas imagens de amiloide e tau, a SUVR é tipicamente gerada usando alguma parte ou todo o cerebelo como referência, porque o cerebelo não é afetado até o final da progressão da DA.

Solanezumabe: Medidas de Imagem - Carga Amiloide Cerebral medida por Florbetapir PET

Florbetapir Standardized Uptake Value Ratio ([18F]AV-45 SUVR) é o método quantitativo mais comum usado para fazer comparações regionais dentro de um sujeito, bem como entre sujeitos e calculado como o grau de captação do radiofármaco em uma região alvo de interesse (regiões derivadas via segmentação automatizada usando FreeSurfer) em relação a uma região de referência. Nas imagens de amiloide e tau, a SUVR é tipicamente gerada usando alguma parte ou todo o cerebelo como referência, porque o cerebelo não é afetado até o final da progressão da DA.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Metabolismo da glicose cerebral medido por Fluorodesoxiglicose (FDG)-PET Volume não parcial corrigido

FDG Standardized Uptake Value Ratio ([18F]FDG SUVR) é o método quantitativo mais comum usado para fazer comparações regionais dentro de um sujeito, bem como entre sujeitos e calculado como o grau de captação do radiofármaco em uma região alvo de interesse (regiões derivadas via automação segmentação usando FreeSurfer) em relação a uma região de referência. Nas imagens de amiloide e tau, a SUVR é tipicamente gerada usando alguma parte ou todo o cerebelo como referência, porque o cerebelo não é afetado até o final da progressão da DA.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Atrofia cerebral medida pela espessura cortical das regiões de interesse - Região precuneus

A atrofia cerebral foi definida por ressonância magnética estrutural (MRI). Uma sequência de Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) foi processada usando o pacote de software Freesurfer. Este pacote fornece valores de volumes e espessura para regiões corticais e volumes para regiões subcorticais. Para o ensaio clínico, examinamos os valores da espessura cortical em regiões pré-especificadas de interesse conhecidas por apresentarem atrofia na doença de Alzheimer autossômica dominante. Medições mais altas são mais favoráveis.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Volume total combinado de ressonância magnética volumétrica corrigida para o tamanho da cabeça - Volume do hipocampo

A atrofia cerebral foi definida por ressonância magnética estrutural (MRI). Uma sequência de Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) foi processada usando o pacote de software Freesurfer. Este pacote fornece valores de volumes e espessura para regiões corticais e volumes para regiões subcorticais. Para o ensaio clínico, examinamos os valores de volume em regiões pré-especificadas de interesse conhecidas por apresentarem atrofia na doença de Alzheimer autossômica dominante.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Carga de Tau cerebral medida por Flortaucipir PET Corrigido por volume não parcial

Esta variável representa quanta patologia neurofibrilar tau está presente no cérebro, conforme avaliado por meio de tomografia por emissão de pósitrons (PET). As varreduras foram realizadas usando [F18] Flortaucipir, um rastreador comumente usado no campo.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Atrofia cerebral medida pelo volume total do cérebro corrigido para o tamanho da cabeça

A atrofia cerebral foi definida por ressonância magnética estrutural (MRI). Uma sequência de Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) foi processada usando o pacote de software Freesurfer. Este pacote fornece valores de volumes e espessura para regiões corticais e volumes para regiões subcorticais. Uma medida de volume cerebral total foi gerada para representar a atrofia global nas regiões corticais e subcorticais.

Solanezumabe: Medidas de imagem - Atrofia cerebral medida pelo volume ventricular (ressonância magnética volumétrica) corrigida para o tamanho da cabeça

Em vez de observar como o tecido no cérebro muda, também é possível quantificar como os ventrículos, espaços cheios de líquido no cérebro, mudam. O aumento do volume ventricular representa maiores quantidades de líquido cefalorraquidiano, o que sugere atrofia do cérebro. As sequências preparadas por magnetização - RApid Gradient Echo) (MPRAGE) foram processadas usando o pacote de software Freesurfer. O volume ventricular total foi calculado a partir dos volumes ventriculares gerados por este programa.

Solanezumabe: Medidas de biomarcadores de fluidos - alteração livre de CSF Aβ 40 desde a linha de base

Concentração medida do peptídeo Aβ1-40 solúvel ligado à droga e livre no líquido cefalorraquidiano usando ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)

Solanezumabe: Medidas de biomarcadores de fluidos - CSF Aβ 42 Free

Concentração medida do peptídeo Aβ 1-42 solúvel total no líquido cefalorraquidiano usando ELISA

Solanezumabe: Medidas de biomarcadores de fluidos - CSF Tau

Concentração medida do peptídeo Tau solúvel no líquido cefalorraquidiano

Solanezumabe: Medidas de biomarcadores de fluidos - CSF pTau 181

Concentração medida de tau fosforilada em treonina-181 no líquido cefalorraquidiano

Solanezumabe: mudança das medidas de biomarcador de fluido de linha de base - Cadeia leve de neurofilamento (NFL) do LCR

Concentração medida de cadeia leve de neurofilamento no líquido cefalorraquidiano usando SIMO

Solanezumabe: Medidas de Biomarcadores Fluidos - Cadeia Leve de Neurofilamento Plasmático (NfL)

Concentração medida de cadeia leve de neurofilamnet no plasma usando Single Molecule Array (SIMOA)

Solanezumab: Fluid Biomarker Measures - Plasma Anti-drug Antibodies (ADA)

Medição da presença ou ausência de anticorpos antidrogas no soro

Observação: os indivíduos com placebo negativo para mutação não são exibidos, pois o teste de anticorpos antidrogas não foi avaliado para esses indivíduos.

Nota: Indivíduos positivos para anticorpo antidroga emergente do tratamento são definidos como aqueles com (a) um status basal de ADA não presente e pelo menos um ADA pós-basal presente com um título >= 1:20 ou (b) ambos uma linha de base e status pós-basal de ADA Presente com o título pós-basal sendo 2 diluições (4 vezes) maior que o título basal.

Nota: Indivíduos inconclusivos de anticorpo antidroga emergente de tratamento são definidos como aqueles para os quais >=20% dos resultados de ADA pós-basal do indivíduo são ADA inconclusivos e todas as amostras pós-basais restantes são ADA não presente.

Nota: Sujeitos Negativos para Anticorpo Antidroga Emergentes para Tratamento são definidos como aqueles que são avaliáveis ​​para TE ADA, mas não são nem TE ADA Positivo nem TE ADA Inconclusivo.

Solanezumabe: Medidas de Biomarcadores Fluidos - Plasma Total Aβ 1-40

Concentração medida do peptídeo Aβ 1-40 solúvel total no líquido cefalorraquidiano usando ELISA

Solanezumabe: Medições de Biomarcadores Fluidos - Plasma Total Aβ 42

Concentração medida do peptídeo Aβ 1-42 solúvel total no líquido cefalorraquidiano usando ELISA

Solanezumabe: Medições de biomarcadores de fluidos - CSF Aβ 42 Total

Concentração medida do peptídeo Aβ1-42 solúvel total no líquido cefalorraquidiano usando ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA)

Solanezumabe: Medidas de biomarcadores de fluidos - LCR Aβ 40 Total

Concentração medida do peptídeo Aβ1-40 solúvel total no líquido cefalorraquidiano usando ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA)