Ensayo de la red de Alzheimer predominantemente heredado: una oportunidad para prevenir la demencia. Un estudio de posibles tratamientos modificadores de la enfermedad en individuos en riesgo o con un tipo de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana causada por una mutación genética. (DIAN-TU)

EXPERIMENTAL: Gantenerumab

Droga: Gantenerumab

Por vía subcutánea cada 4 semanas a dosis crecientes

Otros nombres:

• RO4909832

EXPERIMENTAL: Solanezumab

Droga: Solanezumab

Perfusión intravenosa cada 4 semanas a dosis crecientes

Otros nombres:

• LY2062430

PLACEBO_COMPARADOR: Placebo equivalente (Ganterumab)

Droga: Placebo coincidente (Ganterumab)

Inyección subcutánea de placebo cada 4 semanas

PLACEBO_COMPARADOR: Placebo coincidente (Solanezumab)

Droga: Placebo coincidente (Solanezumab)

Infusión intravenosa de placebo cada 4 semanas

Evaluar la eficacia cognitiva en individuos con mutaciones que causan EA predominantemente hereditaria según lo medido por el criterio de valoración cognitivo multivariante DIAN (DIAN-MCE);

Modelo de progresión de la enfermedad multivariable ajustado para los años estimados hasta el inicio (EYO) e incluye todos los puntos de tiempo hasta la interrupción del tratamiento. El efecto del tratamiento se informa en relación con el brazo de placebo con mutación positiva.

Criterio de valoración cognitivo multivariable que comprende: (i) Prueba de recuperación retardada de memoria lógica revisada de la escala de memoria de Wechsler (MEMUNITS), (ii) Prueba de sustitución de símbolo de dígito de la escala de inteligencia para adultos de Wechsler (WAIS), (iii) Miniexamen del estado mental (MMSE) y (iv) Tarea de lista de compras internacional (ISLT). Las mediciones de cada prueba se normalizaron utilizando la media (SD) en la línea de base DIAN-TU-001 para sujetos con mutación negativa. Las puntuaciones más altas indican un rendimiento cognitivo más favorable.

Gantenerumab: tasa de cambio a lo largo del tiempo: suma de casillas de calificación clínica de demencia (CDR-SB)

La puntuación CDR-SB se considera un índice general cuantitativo más detallado de cognición y función, y proporciona más información que la puntuación CDR global en pacientes con demencia leve

Las puntuaciones van de 0 a 18, y las puntuaciones más bajas muestran una función cognitiva más favorable.

Gantenerumab: Tasa de cambio a lo largo del tiempo - Escala de evaluación funcional (FAS)

La Escala de Evaluación Funcional debe ser administrada y completada por el compañero de estudio sobre los sujetos a los que cuida. Esta escala mide actividades instrumentales de la vida diaria como la preparación de comidas balanceadas y el manejo de las finanzas personales. La intención de la FAS es evaluar el cambio en las actividades funcionales de un individuo, en relación con las habilidades previamente alcanzadas, que son causadas por una disfunción cognitiva. Si el compañero de estudio indica que el sujeto ya no realiza una tarea en particular, es razonable indagar más y preguntar si cree que el sujeto aún podría realizar la tarea. Esto ayudará a descubrir el deterioro cognitivo relevante.

Gantenerumab: Compuesto de medidas de imagen [11C] PiB Función de dispersión regional corregida por volumen parcial Ratio de valor de captación estandarizado - Compuesto

Cuantificación in vivo del depósito de β-amiloide mediante tomografía por emisión de positrones. Esta medida es un compuesto de regiones cerebrales. Las puntuaciones más altas indican un peor estadio de la enfermedad.

Solanezumab: Medidas clínicas - Clasificación clínica de demencia (CDR)

Clasificación de demencia clínica - Puntuación global - Número de sujetos con un aumento desde el inicio por visita

Solanezumab: Medidas clínicas- CDR Sum of Boxes (CDR-SB)

La puntuación CDR-SB se considera un índice general cuantitativo más detallado y proporciona más información que la puntuación global CDR en pacientes con demencia leve

Las puntuaciones van de 0 a 18, y las puntuaciones más bajas muestran una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas Clínicas- Escala de Depresión Geriátrica (GDS)

La Escala de depresión geriátrica (GDS) es una medida de autoinforme de la depresión en adultos mayores. Los usuarios responden en un formato de "Sí/No". De los 15 ítems, 10 indican la presencia de depresión cuando se responde positivamente mientras que los otros 5 son indicativos de depresión cuando se responde negativamente.

Las puntuaciones oscilan entre 0 y 15 para los cuestionarios completados. Se registra una puntuación de 88 para los participantes que no pueden completar la prueba.

Las puntuaciones más bajas muestran un resultado más favorable.

Solanezumab: Medidas Clínicas - Cuestionario de Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q)

El socio del estudio debe administrar y completar el cuestionario sobre los pacientes a quienes atiende. Cada uno de los 12 dominios de NPI-Q contiene una pregunta de encuesta que refleja los síntomas cardinales de ese dominio. Las respuestas iniciales a cada pregunta de dominio son "Sí" (presente) o "No" (ausente). Si la respuesta a la pregunta de dominio es "No", el compañero de estudio pasa a la siguiente pregunta. Si la respuesta es "Sí", el socio del estudio califica tanto la gravedad de los síntomas presentes en el último mes en una escala de 3 puntos como el impacto asociado de las manifestaciones de los síntomas en ellos (es decir, Angustia del cuidador) utilizando una escala de 5 puntos. El NPI-Q proporciona calificaciones de 'gravedad' y 'angustia' de los síntomas para cada síntoma informado, y puntuaciones totales de 'gravedad' y 'angustia' que reflejan la suma de las puntuaciones de los dominios individuales.

Las puntuaciones oscilan entre 0 y 36; las puntuaciones más bajas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas clínicas - Escala de evaluación funcional (FAS)

La Escala de Evaluación Funcional debe ser administrada y completada por el compañero de estudio sobre los sujetos a los que cuida. Esta escala mide actividades instrumentales de la vida diaria como la preparación de comidas balanceadas y el manejo de las finanzas personales. La intención de la FAS es evaluar el cambio en las actividades funcionales de un individuo, en relación con las habilidades previamente alcanzadas, que son causadas por una disfunción cognitiva. Si el compañero de estudio indica que el sujeto ya no realiza una tarea en particular, es razonable indagar más y preguntar si cree que el sujeto aún podría realizar la tarea. Esto ayudará a descubrir el deterioro cognitivo relevante.

Las puntuaciones van de 0 a 30; las puntuaciones más bajas indican un rendimiento cognitivo más favorable

Solanezumab: Medidas Clínicas- Mini-Examen del Estado del Estado Mental (MMSE)

MMSE es una medida breve y cuantitativa del estado cognitivo en adultos que se utiliza para detectar deterioro cognitivo, estimar la gravedad del deterioro cognitivo en un momento dado, seguir el curso de los cambios cognitivos en un individuo a lo largo del tiempo y documentar un la respuesta del individuo al tratamiento.

Las puntuaciones van de 0 a 30 y las puntuaciones más altas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Tarea de lista de compras internacional Recordatorio retrasado de 30 minutos

Prueba clásica de aprendizaje de listas que mide el aprendizaje verbal y la memoria.

Las puntuaciones van de 0 a 12, y las puntuaciones más altas indican un rendimiento cognitivo más favorable.

Solanezumab: medidas cognitivas: prueba de aprendizaje del laberinto de Groton, recuerdo diferido de 30 minutos

El Groton Maze Learning Test de 30 minutos de recuerdo diferido mide la memoria episódica. El resultado principal es el número de errores cometidos durante el recuerdo de la ruta previamente memorizada de la prueba de aprendizaje del laberinto de Groton. La puntuación mínima es 0 errores y la máxima es 999. Las puntuaciones más bajas indican un mejor rendimiento cognitivo.

Solanezumab: medidas cognitivas: prueba de aprendizaje del laberinto de Groton, recuerdo invertido retrasado

La prueba de aprendizaje del laberinto de Groton mide la función ejecutiva utilizando un paradigma de aprendizaje del laberinto. Una cuadrícula de mosaicos de 10 x 10 se presenta al participante en la pantalla. Un camino de 28 pasos está oculto entre estos mosaicos. Un mosaico azul indica el inicio y un mosaico con círculos rojos indica el final. El participante debe avanzar un paso a la vez desde el principio hacia el final tocando un mosaico al lado de su ubicación actual. Si se realiza el movimiento correcto, aparece una marca de verificación verde y si el movimiento es incorrecto, se revela una cruz roja. Una vez completada, se les devuelve al lugar de inicio para repetir la prueba y deben intentar recordar el recorrido que acaban de realizar. "Recuerdo inverso retrasado" mide la memoria de trabajo espacial.

El resultado es el número de errores cometidos con el rango de 0-999. Las puntuaciones más bajas indican un mejor rendimiento cognitivo.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Prueba Trailmaking Parte A

La prueba Trail Making aprovecha la atención, la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva. La Parte A consta de 25 círculos numerados del 1 al 25 distribuidos en una hoja blanca de papel tamaño documento estándar. Se le indica al sujeto que conecte los círculos con una línea dibujada lo más rápido posible en orden numérico ascendente sin levantar la pluma.

El desempeño del sujeto se juzga en términos del tiempo, en segundos, requerido para completar cada recorrido (tiempo máximo 150 segundos). Las puntuaciones más bajas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Trailmaking Test Parte B

Esta prueba aprovecha la atención, la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva y depende de las habilidades visomotoras y perceptuales de escaneo y también requiere una flexibilidad cognitiva considerable para cambiar de conjuntos de números a letras bajo presión de tiempo. La parte B consta de 25 círculos, pero estos círculos contienen números (del 1 al 13) o letras (de la A a la L). El sujeto debe conectar los círculos mientras alterna entre números y letras en orden ascendente (por ejemplo, A a 1, 1 a B, B a 2, 2 a C).

El desempeño del sujeto se juzga en términos del tiempo, en segundos, requerido para completar cada ruta (máximo de 300 segundos). Las puntuaciones más bajas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Prueba de sustitución de dígitos y símbolos WAIS-R

Esta prueba involucra múltiples habilidades cognitivas, incluida la atención, la velocidad psicomotora, el escaneo complejo, el seguimiento visual y la memoria inmediata.

Las puntuaciones oscilan entre 0 y 93; las puntuaciones más altas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - WMS-R Digit Span Backward

Medida ampliamente utilizada de la memoria de trabajo (o atención) en la que se lee al sujeto secuencias de números de longitud creciente y luego se le pide que repita cada secuencia hacia atrás. La medida principal del rendimiento es el número de secuencias de dígitos correctamente invertidas.

La unidad de medida es el número de secuencias de dígitos recordadas correctamente y varía de 0 a 12. Las puntuaciones más altas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - WMS-R Digit Span Forward

Esta es una prueba de memoria de trabajo muy utilizada en la que se leen al sujeto secuencias numéricas de longitud creciente y se le pide que las repita. La puntuación total es el número de secuencias correctamente repetidas.

La unidad de medida es el número de secuencias de dígitos recordadas correctamente y varía de 0 a 12. Las puntuaciones más altas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Matrices progresivas de Raven (Conjunto A)

Esta es una medida de inteligencia fluida. Esta prueba se utiliza para obtener una estimación del coeficiente intelectual de los sujetos al inicio del estudio. Se pide a los sujetos que completen un patrón visual haciendo un círculo alrededor de una de las seis opciones de respuesta.

Las puntuaciones van de 0 a 12, y las puntuaciones más altas indican un rendimiento cognitivo más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Categoría Fluidez (Animales)

Categoría Fluidez es una medida ampliamente utilizada de la memoria semántica (fluidez verbal, lenguaje). Se le pide al sujeto que nombre diferentes ejemplares de una categoría semántica dada (animales), y se puntúa el número de ejemplares únicos nombrados.

Las puntuaciones más altas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Categoría Fluidez (Verduras)

Categoría Fluidez es una medida ampliamente utilizada de la memoria semántica (fluidez verbal, lenguaje). Se le pide al sujeto que nombre diferentes ejemplares de una categoría semántica dada (verduras), y se puntúa el número de ejemplares únicos nombrados.

Las puntuaciones más altas indican una función cognitiva más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Prueba de recuerdo retardado de memoria lógica WMS-R

Medida de recuerdo diferido (memoria episódica) de una historia leída al sujeto al comienzo de la sesión de prueba y se le pide al sujeto que repita la historia 20 minutos después.

Las puntuaciones van de 0 a 25, y las puntuaciones más altas indican un rendimiento cognitivo más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Prueba de recuerdo inmediato de memoria lógica WMS-R

Esta prueba evalúa la capacidad de recordar una historia corta. Al sujeto se le lee una historia corta e inmediatamente después de escuchar la historia, se le pide que vuelva a contar la historia de memoria.

Las puntuaciones van de 0 a 25, y las puntuaciones más altas indican un rendimiento cognitivo más favorable.

Solanezumab: Medidas cognitivas - Compuesto que incluye: Compuesto multivariante alternativo: (1) Rango de dígitos hacia atrás; (2) Memoria Lógica (Inmediata); (3) Trailmaking B; (4) Categoría Fluidez (Animales)

Modelo de progresión de la enfermedad multivariable ajustado por años estimados desde el inicio de los síntomas (EYO) e incluye todos los puntos de tiempo hasta la interrupción del tratamiento. El efecto del tratamiento con solanezumab se informa en relación con el grupo de placebo con mutación positiva.

Este criterio de valoración multivariable alternativo incluye cuatro pruebas: memoria lógica de recuperación inmediata, recuperación de dígitos hacia atrás, fluidez de categorías (animales), parte B de la prueba Trailmaking. sujetos negativos a la mutación antes de ser analizados. Para la prueba Trailmaking B, los puntajes se multiplicarán por -1, ya que los puntajes más altos indican un peor desempeño; mientras que para los otros tres, las puntuaciones más bajas indican un peor desempeño. Por lo tanto, en los puntos finales estandarizados, las puntuaciones más bajas indican un peor desempeño.

Solanezumab: medidas de imagen: carga de amiloide cerebral medida por [11C]PiB-PET no parcial corregida por volumen

El índice de valor de captación estandarizado de PiB ([11C]PiB SUVR) es el método cuantitativo más común que se utiliza para realizar comparaciones regionales dentro de un sujeto, así como entre sujetos, y se calcula como el grado de captación de la radiosonda en una región objetivo de interés (regiones derivadas de forma automatizada). segmentación usando FreeSurfer) con respecto a una región de referencia. En las imágenes de amiloide y tau, la SUVR generalmente se genera utilizando una parte o todo el cerebelo como referencia porque el cerebelo no se ve afectado hasta una etapa avanzada de la progresión de la EA.

Solanezumab: medidas de imagen: carga de amiloide cerebral medida por PET con florbetapir

El índice de valor de captación estandarizado de florbetapir ([18F]AV-45 SUVR) es el método cuantitativo más común utilizado para realizar comparaciones regionales dentro de un sujeto, así como entre sujetos, y se calcula como el grado de captación de la radiosonda en una región objetivo de interés (regiones derivadas a través de la segmentación automática utilizando FreeSurfer) con respecto a una región de referencia. En las imágenes de amiloide y tau, la SUVR generalmente se genera utilizando una parte o todo el cerebelo como referencia porque el cerebelo no se ve afectado hasta una etapa avanzada de la progresión de la EA.

Solanezumab: medidas de imagen: metabolismo de la glucosa cerebral medido por fluorodesoxiglucosa (FDG)-PET no parcial corregida por volumen

El índice de valor de captación estandarizado de FDG ([18F]FDG SUVR) es el método cuantitativo más común que se utiliza para realizar comparaciones regionales dentro de un sujeto, así como entre sujetos, y se calcula como el grado de captación de la radiosonda en una región objetivo de interés (regiones derivadas de forma automatizada). segmentación usando FreeSurfer) con respecto a una región de referencia. En las imágenes de amiloide y tau, la SUVR generalmente se genera utilizando una parte o todo el cerebelo como referencia porque el cerebelo no se ve afectado hasta una etapa avanzada de la progresión de la EA.

Solanezumab: medidas de imagen: atrofia cerebral medida por el grosor cortical de las regiones de interés: región precuneus

La atrofia cerebral se definió mediante imágenes de resonancia magnética estructural (MRI). Se procesó una secuencia de magnetización preparada - eco de gradiente rápido (MPRAGE) utilizando el paquete de software Freesurfer. Este paquete proporciona valores de volúmenes y espesores para las regiones corticales y volúmenes para las regiones subcorticales. Para el ensayo clínico, examinamos los valores de espesor cortical en regiones de interés preespecificadas que se sabe que muestran atrofia en la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. Las medidas más altas son más favorables.

Solanezumab: medidas de imagen: resonancia magnética volumétrica, volumen total combinado corregido para el tamaño de la cabeza, volumen del hipocampo

La atrofia cerebral se definió mediante imágenes de resonancia magnética estructural (MRI). Se procesó una secuencia de magnetización preparada - eco de gradiente rápido (MPRAGE) utilizando el paquete de software Freesurfer. Este paquete proporciona valores de volúmenes y espesores para las regiones corticales y volúmenes para las regiones subcorticales. Para el ensayo clínico, examinamos los valores de volumen en regiones de interés preespecificadas que se sabe que muestran atrofia en la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante.

Solanezumab: medidas de imagen: carga de tau cerebral medida por PET con flortaucipir, volumen no parcial corregido

Esta variable representa la cantidad de patología neurofibrilar tau presente en el cerebro evaluada mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Los escaneos se realizaron usando [F18] Flortaucipir, un marcador de uso común en el campo.

Solanezumab: medidas de imagen: atrofia cerebral medida por el volumen total del cerebro corregido por el tamaño de la cabeza

La atrofia cerebral se definió mediante imágenes de resonancia magnética estructural (MRI). Se procesó una secuencia de magnetización preparada - eco de gradiente rápido (MPRAGE) utilizando el paquete de software Freesurfer. Este paquete proporciona valores de volúmenes y espesores para las regiones corticales y volúmenes para las regiones subcorticales. Se generó una medida de volumen de todo el cerebro para representar la atrofia global en las regiones corticales y subcorticales.

Solanezumab: medidas de imagen: atrofia cerebral medida por el volumen ventricular (IRM volumétrica) corregida por el tamaño de la cabeza

En lugar de observar cómo cambia el tejido en el cerebro, también es posible cuantificar cómo cambian los ventrículos, los espacios llenos de líquido en el cerebro. El aumento del volumen ventricular representa mayores cantidades de líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere atrofia del cerebro. Magnetización preparada: las secuencias RApid Gradient Echo) (MPRAGE) se procesaron utilizando el paquete de software Freesurfer. El volumen ventricular total se calculó a partir de los volúmenes ventriculares generados por este programa.

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en fluidos - Cambio libre de Aβ 40 en LCR desde el inicio

Concentración medida del péptido Aβ1-40 soluble libre y unido al fármaco en líquido cefalorraquídeo mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en fluidos - LCR Aβ 42 libre

Concentración medida del péptido Aβ 1-42 soluble total en líquido cefalorraquídeo mediante ELISA

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en fluidos - LCR Tau

Concentración medida del péptido tau soluble en líquido cefalorraquídeo

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en líquidos - LCR pTau 181

Concentración medida de tau fosforilada en treonina-181 en líquido cefalorraquídeo

Solanezumab: cambio con respecto a las medidas basales de biomarcadores de fluidos: cadena ligera del neurofilamento (NfL) del LCR

Concentración medida de cadena ligera de neurofilamento en líquido cefalorraquídeo utilizando SIMO

Solanezumab: Medidas de biomarcadores fluidos - Cadena ligera de neurofilamento plasmático (NfL)

Concentración medida de cadena ligera de neurofilamnet en plasma usando Single Molecule Array (SIMOA)

Solanezumab: Medidas de biomarcadores de fluidos: anticuerpos antidrogas en plasma (ADA)

Medición de la presencia o ausencia de anticuerpos antidrogas en suero

Nota: Los sujetos con placebo de mutación negativa no se muestran porque la prueba de anticuerpos antidrogas no se iba a evaluar para estos sujetos.

Nota: Los sujetos positivos para anticuerpos antidrogas emergentes del tratamiento se definen como aquellos con (a) un estado inicial de ADA no presente y al menos un ADA posterior a la línea base presente con un título >= 1:20 o (b) ambos valores iniciales y estado posterior a la línea de base de ADA Presente con el título posterior a la línea de base siendo 2 diluciones (4 veces) mayor que el título de línea de base.

Nota: Los sujetos no concluyentes de anticuerpos antidrogas emergentes del tratamiento se definen como aquellos para quienes >=20% de los resultados de ADA posteriores a la línea de base del sujeto son no concluyentes de ADA y todas las muestras posteriores a la línea de base restantes son no presentes de ADA.

Nota: Los sujetos negativos para anticuerpos antidrogas emergentes en tratamiento se definen como aquellos que son evaluables para TE ADA pero que no son TE ADA positivos ni TE ADA no concluyentes.

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en fluidos - Total Plasma Aβ 1-40

Concentración medida del péptido Aβ 1-40 soluble total en líquido cefalorraquídeo mediante ELISA

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en fluidos - Aβ 42 plasmático total

Concentración medida del péptido Aβ 1-42 soluble total en líquido cefalorraquídeo mediante ELISA

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en líquidos - CSF Aβ 42 Total

Concentración medida del péptido Aβ1-42 soluble total en líquido cefalorraquídeo mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)

Solanezumab: Medidas de biomarcadores en fluidos - CSF Aβ 40 Total

Concentración medida del péptido Aβ1-40 soluble total en líquido cefalorraquídeo mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)