Indagare sull'ossigenazione cerebrale nel neonato (ICON)

1. GRUPPO A TERMINE/PROSSIMO TERMINE: BACKGROUND E DOMANDE DI RICERCA

   L'encefalopatia ipossico-ischemica (HIE) è la causa più comune di danno cerebrale neonatale nei neonati a termine e nei neonati a termine. È causato da una mancanza di apporto di ossigeno o di afflusso di sangue al cervello durante il momento del parto. È classificato come lieve, moderato o grave in base ai sintomi presenti. I bambini con HIE moderata o grave sono trattati con 3 giorni di trattamento di raffreddamento (ipotermia terapeutica). Questo trattamento protegge il cervello e riduce il rischio di morte o disabilità. Tuttavia, nonostante questo trattamento, alcuni bambini non sopravvivono o sviluppano disabilità per tutta la vita. Pertanto, la ricerca su nuovi potenziali nuovi trattamenti per l'HIE è in corso.

   Attualmente, i migliori test disponibili per rilevare lesioni cerebrali e prevedere l'esito successivo sono le scansioni della risonanza magnetica (MRI) e della spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) del cervello. Tuttavia, questi vengono eseguiti solo dopo che l'ipotermia terapeutica è completa, tra 5 e 15 giorni dopo la nascita. Sarebbe vantaggioso se esistesse uno strumento in grado di identificare le lesioni cerebrali nelle prime fasi del corso, in quanto ciò potrebbe facilitare l'identificazione precoce dei bambini che potrebbero beneficiare maggiormente di nuovi trattamenti in futuro. La lesione cerebrale dovuta all'HIE può causare alterazioni del flusso sanguigno e dell'ossigenazione cerebrale nel cervello, che possono essere rilevate dal monitoraggio NIRS. Pertanto, è possibile che il monitoraggio NIRS possa facilitare il rilevamento precoce della lesione cerebrale in questo gruppo. Per capirlo ulteriormente, è essenziale indagare ulteriormente la relazione tra le misurazioni dell'ossigenazione cerebrale derivate dal monitoraggio NIRS e gli attuali marcatori di danno cerebrale. Pertanto, la prima domanda di ricerca in questo gruppo è:

   • In che modo l'ossigenazione cerebrale durante e dopo l'ipotermia terapeutica (TH) per HIE da moderata a grave è correlata ai marcatori di lesione cerebrale rilevati su MRI e MRS eseguiti tra 5 e 15 giorni dopo la nascita?

   • Ipotizziamo che i valori medi di ossigenazione cerebrale ≥85% dopo 72 ore di TH e 24 ore dopo il riscaldamento saranno associati a un rischio più elevato di danno cerebrale.
   • La lesione cerebrale sarà definita come: punteggio di lesione cerebrale NICHD NRN ≥2A (modelli più gravi che coinvolgono BGT, ALIC, PLIC o infarto spartiacque) O un rapporto di picco gangli della base/talamo (BGT) lattato/N-acetilaspartato (Lac/NAA) di >0,39 rilevato su proton MRS.

   Le convulsioni sono comuni nei bambini con HIE. Convulsioni frequenti o prolungate sono associate a un rischio più elevato di esiti avversi. È possibile che le convulsioni contribuiscano a lesioni cerebrali in corso a causa dell'interruzione dell'equilibrio tra domanda e offerta di ossigeno nel cervello. Questo studio mira a capirne di più rispondendo alla seguente domanda di ricerca:

   • In che modo l'ossigenazione cerebrale cambia durante le crisi cliniche ed elettriche nei neonati sottoposti a ipotermia terapeutica per HIE da moderata a grave?

   • Ipotizziamo che le convulsioni saranno associate a una diminuzione dell'ossigenazione cerebrale media rispetto al basale durante l'attività convulsiva seguita da un aumento. Per qualsiasi crisi associata a ipossia cerebrale, verrà calcolato il carico ipossico cerebrale (una misura dell'ipossia cerebrale che tiene conto della durata e della gravità degli episodi ipossici).

   In questo gruppo, il monitoraggio NIRS viene utilizzato di routine nel centro studi per tutti i bambini sottoposti a ipotermia terapeutica. Pertanto, i dati del monitoraggio NIRS di routine insieme ad altri dati raccolti nell'ambito dell'assistenza clinica di routine (valutazioni cliniche, aEEG e MRI/MRS) saranno analizzati in un modo nuovo per rispondere alle domande di ricerca di cui sopra.

2. GRUPPO PRETERM: BACKGROUND E DOMANDE DI RICERCA

   Sebbene la sopravvivenza dei bambini nati estremamente prematuramente sia migliorata negli ultimi decenni, questi bambini rimangono ad alto rischio di disabilità dello sviluppo neurologico a causa di lesioni cerebrali o dismaturazione. Il cervello immaturo è vulnerabile alle fluttuazioni del flusso sanguigno cerebrale e dell'ossigenazione, che possono essere rilevate dal monitoraggio NIRS. In questo gruppo di neonati, i modelli riconoscibili di lesione cerebrale includono emorragia intraventricolare (sanguinamento negli spazi pieni di liquido nel cervello) e leucomalacia periventricolare (cisti nel tessuto cerebrale). Queste condizioni possono essere rilevate dalle ecografie del cervello che vengono eseguite di routine per tutti i bambini.

   L'assistenza pelle a pelle, quando un bambino viene allattato a diretto contatto pelle a pelle con un genitore o un tutore, viene comunemente intrapresa nell'unità di terapia intensiva neonatale. Ci sono molti benefici documentati per i bambini e i loro genitori. Precedenti studi hanno studiato l'ossigenazione cerebrale durante la cura pelle a pelle, tuttavia, questi studi non hanno incluso i bambini con gravi lesioni cerebrali. Questo studio cerca di capire se la lesione cerebrale rilevata sull'ecografia cranica influisce sull'ossigenazione cerebrale durante la cura pelle a pelle rispondendo alla seguente domanda di ricerca:

   • I cambiamenti nell'ossigenazione cerebrale durante i periodi di cura pelle a pelle rispetto ai periodi affiancati di cura in incubatrice differiscono nei neonati prematuri con gravi danni cerebrali rispetto ai bambini senza gravi danni cerebrali?

   • Ipotizziamo che la variazione dell'ossigenazione cerebrale rispetto al basale (durante la cura in incubatrice) sarà maggiore nei neonati con grave lesione cerebrale rispetto ai bambini senza grave lesione cerebrale e che la variabilità dell'ossigenazione cerebrale sarà ridotta nei neonati con grave lesione cerebrale.

   • La lesione cerebrale grave sarà definita come: emorragia intraventricolare di grado 3/4, dilatazione ventricolare post-emorragica o leucomalacia periventricolare rilevata all'ecografia cranica

   La displasia broncopolmonare (BPD) è una malattia polmonare cronica che si verifica nei neonati prematuri. Viene diagnosticato se un bambino necessita ancora di ossigeno extra o altro supporto respiratorio a 36 settimane di età gestazionale corretta (4 settimane prima della data prevista per il parto). È associato alla dismaturazione cerebrale e a una maggiore possibilità di disabilità dello sviluppo neurologico. È possibile che livelli più bassi di ossigenazione cerebrale contribuiscano alla dismaturazione cerebrale in questo gruppo. Pertanto, questo studio si propone di rispondere alla seguente domanda di ricerca:

   • L'ossigenazione cerebrale e il carico ipossico cerebrale (una misura dei bassi livelli di ossigeno nel cervello che rappresentano la gravità e la durata) differiscono nei neonati estremamente pretermine con displasia broncopolmonare (BPD) rispetto ai bambini senza BPD all'età gestazionale corretta di 36 settimane?

   • Ipotizziamo che i bambini con BPD avranno un'ossigenazione cerebrale basale inferiore e un carico ipossico più elevato rispetto ai bambini senza BPD.
   • La BPD sarà definita come il requisito per qualsiasi supporto respiratorio (incluso l'ossigeno supplementare) a 36 settimane di età gestazionale corretta.

   Nel centro studi, il monitoraggio NIRS è di routine per tutti i bambini nati a meno di 28 settimane per le prime 72 ore dopo la nascita. Pertanto, per rispondere alle domande di ricerca di cui sopra, il monitoraggio NIRS verrà applicato anche per periodi aggiuntivi fuori dall'assistenza clinica di routine per i bambini reclutati nello studio. Non verranno apportate altre modifiche alle cure cliniche di routine per i neonati reclutati nello studio.

3. GRUPPO A TERMINE/PROSSIMO TERMINE: OBIETTIVI PRIMARI

1) Calcolare l'ossigenazione cerebrale media oraria durante la TH, il riscaldamento e per 24 ore dopo il riscaldamento e confrontare i valori medi in punti temporali pre-specificati durante il raffreddamento (6 ore, 12 ore, 24 ore, 36 ore, 48 ore , 60 ore e 72 ore) e dopo il riscaldamento (12 ore, 24 ore) nei neonati con evidenza di lesione cerebrale alla risonanza magnetica/MRS a quelli senza lesione cerebrale rilevata all'imaging.

2) a) Quantificare le variazioni massime dell'ossigenazione cerebrale rispetto al basale associate alle convulsioni che si verificano durante la TH e il riscaldamento.

2) b) Calcolare il carico ipossico (in % ore) per eventuali periodi di ipossia cerebrale associati a convulsioni.

4. GRUPPO PRETERM: OBIETTIVI PRIMARI

1. Per misurare l'ossigenazione cerebrale (ogni 5 minuti) e la variabilità dell'ossigenazione cerebrale durante 30 minuti di cura in incubatrice (condizione basale), cura pelle a pelle (intervento) e cura in incubatrice dopo la cura pelle a pelle (post-intervento condizione) e per confrontare il cambiamento rispetto al basale per ciascuna misura tra ciascuna condizione per i bambini con e senza lesioni cerebrali significative rilevate sulle scansioni ecografiche craniche.
2. a) Quantificare l'ossigenazione cerebrale media nell'arco di 24 ore in un gruppo di neonati estremamente pretermine a 36 settimane di età gestazionale corretta e dedurre eventuali differenze potenziali tra neonati con BPD rispetto a quelli senza BPD.

2) b) Calcolare il carico ipossico (in % ore) per ogni periodo di ipossia cerebrale e confrontarlo nei bambini con BPD con quelli senza BPD.

5. GRUPPO A TERMINE/PROSSIMO TERMINE: OBIETTIVI SECONDARI

1. Valutare il valore predittivo dell'ossigenazione cerebrale media in ciascun punto temporale predefinito come marker per lesioni cerebrali rilevate su MRI/MRS e suggerire cut-off ottimali per la previsione di lesioni cerebrali in ciascun punto temporale, se applicabile.
2. Per confrontare eventuali cambiamenti associati alle crisi nell'ossigenazione cerebrale che si verificano nei bambini con lesioni cerebrali su MRI/MRS a quelli che si verificano nei bambini senza lesioni cerebrali.
3. Raccogliere e analizzare i dati acquisiti di routine nella pratica clinica (dal periodo neonatale e dal follow-up dello sviluppo neurologico) per raggiungere i seguenti obiettivi.

3) a) Confrontare l'ossigenazione cerebrale media in punti temporali pre-specificati durante e dopo la TH con i risultati della valutazione generale dei movimenti (a termine e tra le 12 e le 15 settimane post-termine) e dedurre eventuali differenze tra i valori medi di ossigenazione cerebrale nei neonati con modelli di movimento generale ad alto rischio rispetto a modelli di movimento generale a basso rischio.

3) b) Confrontare l'ossigenazione cerebrale media in punti temporali pre-specificati durante e dopo la TH con i risultati a lungo termine a 2 anni di età. L'esito anomalo sarà definito come morte o disabilità dello sviluppo neurologico moderata-grave definita come:

• Moderato: paralisi cerebrale con GMFCS livello 2; punteggio composito Bayley-III motorio, cognitivo o linguistico <85 (1 SD al di sotto della media); compromissione dell'udito senza necessità di amplificazione, disturbo convulsivo persistente.

• Grave: paralisi cerebrale con livello GMFCS ≥3; punteggio composito motorio, cognitivo o linguistico Bayley-III <70 (2 SD al di sotto della media); deficit uditivo che richiede apparecchi acustici, cecità.

  6. GRUPPO PRETERM: OBIETTIVI SECONDARI

  1) Raccogliere e analizzare i dati acquisiti di routine nella pratica clinica (dal periodo neonatale e follow-up dello sviluppo neurologico) per raggiungere i seguenti obiettivi. Intendiamo confrontare le tendenze dell'ossigenazione cerebrale e il carico ipossico cerebrale nelle prime 72 ore dopo la nascita con:

  1) a) Peggior grado di lesione da ecografie craniche di routine nei giorni 1, 2, 3 e 7 dopo la nascita e all'età equivalente a termine.

  1) b) Esito della valutazione generale dei movimenti (schema ad alto o basso rischio) all'età equivalente a termine e tra le 12 e le 15 settimane dopo il termine. Gli schemi di movimento generale ad alto rischio, che sono più predittivi di una successiva paralisi cerebrale, saranno definiti come: schema sincronizzato con crampi (età equivalente al termine) o movimenti irrequieti assenti (età post-termine di 12-15 settimane).

  1) c) Esito a 2 anni. L'esito anomalo sarà definito come morte o disabilità dello sviluppo neurologico moderata-grave definita come:

• Moderato: paralisi cerebrale con GMFCS livello 2; punteggio composito Bayley III motorio, cognitivo o linguistico <85 (1 SD al di sotto della media); compromissione dell'udito senza necessità di amplificazione, disturbo convulsivo persistente.
• Grave: paralisi cerebrale con livello GMFCS ≥3; motore composito Bayley III,