L'ossido nitrico perioperatorio previene il danno renale acuto nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia con malattia renale cronica (DEFENDER)

NO rilassa bruscamente la muscolatura liscia vascolare, portando a vasodilatazione polmonare senza apprezzabile effetto emodinamico sui vasi extrapolmonari (vasodilatazione polmonare selettiva). Inoltre, l'NO espande la muscolatura liscia dei bronchi ristretti, il che può migliorare l'ossigenazione arteriosa nei pazienti ipossiemici riducendo lo shunt intrapolmonare e migliorando la coordinazione ventilazione-perfusione. NO è stato usato per molti anni per trattare l'insufficienza respiratoria acuta e l'ipertensione polmonare in anestesia e terapia intensiva. Numerosi studi sperimentali e clinici hanno dimostrato effetti extrapolmonari dell'NO, prevalentemente sulla diuresi e natriuresi, sulla funzione piastrinica e sulla modulazione della risposta immunitaria. Il ruolo nefroprotettivo di NO è stato studiato in un modello sperimentale di nefropatia indotta da mezzo di contrasto.

Questo studio è prospettico, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato. Per quanto riguarda le procedure mediche, questo studio è interventistico. L'esame e il trattamento dei pazienti vengono effettuati in conformità con gli standard approvati di assistenza medica per le malattie pertinenti. Durante questo studio, non vengono eseguite procedure mediche o diagnostiche sperimentali o non registrate (non approvate per l'uso) nel territorio della Federazione Russa.

Lo scopo primario dello studio è quello di testare l'ipotesi che il condizionamento perioperatorio di pazienti con NO alla dose di 80 ppm, ottenuta mediante tecnologia di sintesi plasma-chimica, attraverso un ventilatore e un circuito di circolazione extracorporea riduca l'incidenza di AKI in pazienti con un inizialmente alto rischio di danno renale a causa della presenza di CKD preoperatoria.

Gli obiettivi secondari dello studio includono quanto segue:

• Testare l'ipotesi che il condizionamento perioperatorio di pazienti con NO alla dose di 80 ppm, ottenuto mediante tecnologia di sintesi chimico-plasmatica, attraverso il circuito ventilatorio e il circuito di circolazione extracorporea sia associato a un miglioramento dell'ossimetria renale regionale.
• Testare l'ipotesi che il metodo di monitoraggio dell'ossimetria renale regionale nello spettro para-infrarosso sia un metodo intraoperatorio efficace per quantificare l'effetto organoprotettivo della NO-terapia.
• Testare l'ipotesi che il condizionamento perioperatorio di pazienti con NO alla dose di 80 ppm, ottenuto mediante tecnologia di sintesi chimico-plasmatica, attraverso il circuito del ventilatore e il circuito di circolazione extracorporea sia associato all'ottimizzazione dell'omeostasi endogena dell'NO, determinata dal livello di NO nell'aria espirata dal paziente.
• Per testare l'ipotesi che il condizionamento perioperatorio di pazienti con NO alla dose di 80 ppm, ottenuto utilizzando la tecnologia di sintesi chimico-plasmatica, attraverso il circuito ventilatorio e il circuito di circolazione extracorporea sia associato a un miglioramento dello stato globale di ossigeno del corpo, valutato utilizzando ΔPCO2/ΔContO2.
• Testare le ipotesi che il condizionamento perioperatorio di pazienti con NO alla dose di 80 ppm, ottenuto utilizzando la tecnologia di sintesi chimico-plasmatica attraverso il circuito ventilatorio e il circuito di circolazione extracorporea, riduca la frequenza e la gravità di altri danni e complicanze d'organo: cardiache, complicanze polmonari, emorragiche, neurologiche, infettive, insufficienza multiorgano dopo intervento chirurgico, durata della ventilazione meccanica, tempo di degenza in terapia intensiva, mortalità intraospedaliera e a 30 giorni nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Attualmente, non ci sono prove convincenti dei benefici o dei danni della terapia aggiuntiva con NO come parte della gestione dell'anestesia della cardiochirurgia nei pazienti ad alto rischio di sviluppare AKI. Pertanto, non vi è motivo di ritenere che la randomizzazione in gruppi di studio crei ulteriori rischi/benefici per i pazienti.

Indipendentemente dai risultati della randomizzazione, la decisione sulla rilevanza della somministrazione perioperatoria di NO per la cardiochirurgia in ciascun caso viene presa da un consulto medico, che comprende un cardiochirurgo, un anestesista e un cardiologo immediatamente dopo che il paziente è stato incluso nello studio.

Lo studio include pazienti ricoverati presso il Dipartimento di cardiochirurgia dell'Istituto di ricerca di cardiologia, Tomsk National Research Medical Center per chirurgia elettiva e che hanno un alto rischio di AKI nel periodo perioperatorio. La frequenza di AKI è stata scelta come endpoint primario perché la manifestazione del danno multiorgano nella stragrande maggioranza dei casi inizia con la disfunzione renale. L'AKI è una condizione che si autoalimenta e causa insufficienza respiratoria, cardiaca e cerebrale.

Dopo che i pazienti sono entrati in sala operatoria, vengono assegnati in modo casuale al gruppo di intervento dello studio (80 ppm NO) o al gruppo di controllo. Verranno utilizzati i dispositivi disponibili in clinica, discussi sopra, che eseguono la sintesi, l'erogazione di NO inalato e il monitoraggio di NO, biossido di azoto (NO2) nella linea di alimentazione direttamente durante la terapia. Nel gruppo NO, la concentrazione finale di NO è di 80 ppm. I pazienti nel gruppo di controllo riceveranno una miscela ossigeno-aria standard priva di NO. NO verrà fornito immediatamente dopo che il paziente è stato intubato attraverso il circuito della macchina per anestesia durante l'operazione, seguito dall'erogazione di NO attraverso l'ossigenatore della macchina di bypass cardiopolmonare (CPB) in tutto il CPB, dopo lo svezzamento dal CPB attraverso il circuito della macchina per anestesia fino a quando al termine dell'operazione ed entro 6 ore dall'intervento attraverso il circuito ventilatorio o attraverso una maschera facciale se il paziente sarà estubato prima.

La scelta della dose di NO e del tempo di esposizione per i medici si basa su due principi fondamentali:

1. la dose applicata di NO e il suo tempo di esposizione sono sicuri per i pazienti;
2. la dose applicata di NO e il suo tempo di esposizione sono sufficienti a fornire potenziali effetti protettivi.

I dispositivi per la terapia NO (per la consegna di NO in tutte le fasi dello studio) sono sviluppati presso il Centro di ricerca e produzione per la fisica dell'impresa unitaria statale federale "Centro nucleare federale russo - Istituto di ricerca tutto russo di fisica sperimentale".