Sicurezza ed efficacia di una terapia con linfociti infiltranti di tumore autologo (TIL) in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione

1. Essere in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto e a rispettare tutti i requisiti di partecipazione allo studio (comprese tutte le procedure di studio).
2. Età: 18 - 70 anni.
3. Diagnosi istologica o citologica di tumori solidi metastatici avanzati.
4. Progressione sulla terapia standard, o intolleranza, rifiuto o incapacità di beneficiare della terapia standard secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. Almeno una lesione resecabile (o aggregato di lesioni) di almeno 15 mm di diametro post-resezione; o biopsia del nucleo (aggregato di circa 1 grammo o due aghi per puntura 18G).
6. Almeno una lesione target misurabile, come definita da RECIST v1.1. Lesioni in aree precedentemente irradiate (o altra terapia locale) non devono essere selezionate come lesioni target, a meno che il trattamento non sia stato ≥ 3 mesi prima dello screening e sia stata dimostrata la malattia progressione in quella particolare lesione.
7. Performance status ECOG di 0 o 1.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo (ematologia, renale, epatica e coagulazione).

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0×10^9/L.
   2. Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L.
   3. Piastrine ≥ 75×10^9/L.
   4. Coagulazione sufficiente: APPT<40 e INR<1,5.
   5. La clearance della creatinina (CrCL) ≥45 mL/min o la creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL è stata stimata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   6. Alanina transaminasi sierica (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) e aspartato transaminasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN); pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 volte ULN.
   7. Clearance stimata della creatinina (eCrCl) ≥ 40 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   8. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN.
   9. I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale ≤ 1,5 volte l'ULN.
   10. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% o classificazione funzionale New York Heart Association (NYHA) ≤ Classe 1.
   11. Pazienti con test di funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in 1 secondo FEV1) ≥75%.

Criteri di esclusione

1. Pazienti che hanno ricevuto un allotrapianto d'organo o una precedente terapia di trasferimento cellulare.
2. Pazienti che hanno una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente dei farmaci in studio.
3. Pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) (eccetto metastasi cerebrali stabili senza dipendenza ormonale o trattamento farmacologico entro 3 mesi prima dell'arruolamento).
4. Pazienti con malattie mediche attive che potrebbero comportare un rischio maggiore per la partecipazione allo studio, tra cui: infezioni sistemiche attive che richiedono una terapia antibiotica sistemica, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario.
5. Soggetti attivi con epatite C (positivi per anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e positivi per HCV RNA nel sangue periferico), positivi per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); anticorpo di screening primario della sifilide positivo; soggetti con epatite B attiva non trattati (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) positivo e test quantitativo del DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore all'ULN), i soggetti con epatite B devono ricevere un trattamento anti-HBV durante il periodo di studio .
6. Storia precedente di immunodeficienza (qualsiasi forma, primaria o acquisita), uso attuale a lungo termine di corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori. Possono essere ammissibili i pazienti che ricevono steroidi come terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica a ≤ 10 mg/die di prednisone o altri steroidi equivalenti.
7. Pazienti che hanno avuto un altro tumore maligno primario nei 3 anni precedenti (ad eccezione del carcinoma in situ della mammella, della cervice o della vescica; carcinoma prostatico localizzato; e carcinoma cutaneo non melanoma che è stato adeguatamente trattato).
8. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo o attenuato nei 28 giorni precedenti la firma del consenso informato.
9. Ha ricevuto altri prodotti per la terapia cellulare in passato.
10. Anamnesi di AE immuno-mediata di grado ≥3 (inclusi aumenti di AST/ALT che erano considerati correlati al farmaco e sindrome da rilascio di citochine) che era considerata correlata a una precedente terapia immunomodulatoria (p. es., inibitori del checkpoint immunitario, agenti costimolatori, ecc.) e richiesta terapia immunosoppressiva.
11. Pazienti in gravidanza o allattamento.
12. Prima dell'arruolamento, evento avverso dovuto a qualsiasi precedente trattamento o intervento chirurgico che non era tornato a ≤ Grado 1 (secondo CTCAE V5.0); eccetto: alopecia, neuropatia periferica ≤ grado 2, eventi che rimangono stabili durante la terapia di supporto (come ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva) o altri eventi che non presentano rischi per la sicurezza secondo quanto valutato dallo sperimentatore.
13. Pazienti che non acconsentono all'uso di metodi contraccettivi approvati dal medico durante lo studio.
14. Pazienti il ​​cui cancro richiede attenzione immediata o che, a giudizio dello sperimentatore, non è idoneo a partecipare a questo studio.