Veiligheid en werkzaamheid van een therapie met autologe tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria

1. In staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan alle vereisten voor deelname aan het onderzoek (inclusief alle onderzoeksprocedures).
2. Leeftijd: 18 - 70 jaar.
3. Histologische of cytologische diagnose van gevorderde metastatische solide tumoren.
4. Progressie op standaardtherapie, of intolerantie voor, weigering of onvermogen om te profiteren van standaardtherapie volgens het oordeel van de onderzoeker.
5. Ten minste één reseceerbare laesie (of een geheel van laesies) met een diameter van minimaal 15 mm na resectie; of kernbiopsie (totaal van ongeveer 1 gram of twee 18G priknaalden).
6. Ten minste één meetbare doellaesie, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Laesies in eerder bestraalde gebieden (of andere lokale therapie) mogen niet als doellaesie worden geselecteerd, tenzij de behandeling ≥ 3 maanden voorafgaand aan de screening plaatsvond en er ziekte is aangetoond progressie in die specifieke laesie.
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie (hematologie, nier-, lever- en coagulatie).

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0×10^9/L.
   2. Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/L.
   3. Bloedplaatjes ≥ 75×10^9/L.
   4. Voldoende coagulatie: APPT<40 en INR<1,5.
   5. Creatinineklaring (CrCL) ≥ 45 ml/min of serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL werd geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
   6. Serumalaninetransaminase (ALT)/serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT) en aspartaattransaminase (AST)/serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) ≤ 3 maal de bovengrens van normaal (ULN); patiënten met levermetastasen ≤ 5 keer ULN.
   7. Geschatte creatinineklaring (eCrCl) ≥ 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
   8. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN.
   9. Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een totaal bilirubine hebben van ≤ 1,5 keer ULN.
   10. Patiënten met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% of New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie ≤ klasse 1.
   11. Patiënten met longfunctietest (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde FEV1) ≥75%.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënten die een orgaantransplantaat of eerdere celoverdrachtstherapie hebben gekregen.
2. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een bestanddeel of hulpstof van onderzoeksgeneesmiddelen.
3. Patiënten met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) （behalve stabiele hersenmetastasen zonder hormoonafhankelijkheid of medicamenteuze behandeling binnen 3 maanden vóór inschrijving）.
4. Patiënten met actieve medische ziekte(s) die een verhoogd risico zouden vormen voor deelname aan het onderzoek, waaronder: actieve systemische infecties die systemische antibiotische therapie vereisen, stollingsstoornissen of andere actieve ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem.
5. Actieve hepatitis C-patiënten (Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief en perifeer bloed HCV-RNA-positief), humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaampositief; syfilis primaire screening antilichaam positief; onbehandelde actieve hepatitis B-proefpersonen (hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief, of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief en perifere bloed HBV DNA kwantitatieve test groter dan ULN), hepatitis B-proefpersonen moeten tijdens de onderzoeksperiode een anti-HBV-behandeling krijgen .
6. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (elke vorm, primair of verworven), huidig ​​langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva. Patiënten die steroïden krijgen als vervangingstherapie voor bijnierschorsinsufficiëntie bij ≤ 10 mg/dag prednison of een ander steroïde-equivalent kunnen in aanmerking komen.
7. Patiënten die in de afgelopen 3 jaar een andere primaire maligniteit hebben gehad (met uitzondering van carcinoom in situ van de borst, baarmoederhals of blaas; gelokaliseerde prostaatkanker; en niet-melanoom huidkanker die adequaat is behandeld).
8. Patiënten die binnen 28 dagen vóór het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming een levend of verzwakt vaccin hebben gekregen.
9. In het verleden andere producten voor celtherapie ontvangen.
10. Voorgeschiedenis van door het immuunsysteem gemedieerde bijwerkingen van graad ≥3 (waaronder verhogingen van ASAT/ALAT die als geneesmiddelgerelateerd werden beschouwd en het cytokine-afgiftesyndroom) waarvan werd aangenomen dat deze verband hielden met eerdere immuunmodulerende therapie (bijv. immuuncontrolepuntremmers, co-stimulerende middelen, enz.) en vereist immunosuppressieve therapie.
11. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
12. Vóór inschrijving, bijwerking als gevolg van een eerdere behandeling of operatie die niet was hersteld tot ≤ Graad 1 (volgens CTCAE V5.0); behalve: alopecia, perifere neuropathie ≤ graad 2, gebeurtenissen die stabiel blijven tijdens ondersteunende therapie (zoals stabiele hypothyreoïdie met hormoonsubstitutietherapie), of andere gebeurtenissen die geen veiligheidsrisico inhouden zoals beoordeeld door de onderzoeker.
13. Patiënten die niet instemmen met het gebruik van medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek.
14. Patiënten bij wie de kanker onmiddellijke aandacht vereist of die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen.