Inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 per la tetralogia riparata dei pazienti Fallot per il miglioramento dello studio sullo stato cardio-polmonare (STEPS)

La Tetralogia di Fallot riparata (rTOF) è la principale causa di cardiopatia cianotica congenita in tutto il mondo, coinvolgendo fino al 7-10% delle cardiopatie congenite. Con i progressi nelle tecniche di riparazione chirurgica a cuore aperto e nelle terapie mediche, si registra un aumento significativo dei pazienti con rTOF che sopravvivono fino alla tarda età adulta. Una conseguenza che quasi tutti i pazienti con rTOF sviluppano nel corso della loro vita è il rigurgito polmonare significativo. Il rigurgito polmonare causa una progressiva dilatazione del ventricolo destro e una disfunzione sistolica, che a loro volta compromettono la funzione cardio-polmonare e la sopravvivenza globale.

Attualmente non esiste una terapia farmacologica che abbia dimostrato di migliorare la funzione cardio-polmonare nei pazienti con rTOF. In uno studio randomizzato controllato in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 33 pazienti con rTOF, l’uso del bloccante dei recettori beta-adrenergici bisoprololo non è riuscito a migliorare il massimo consumo di ossigeno (VO2 max) nel gruppo di trattamento. Inoltre, non è stato riscontrato alcun cambiamento significativo nella dimensione del ventricolo destro nell’imaging cardiaco, né nei biomarcatori dell’insufficienza cardiaca, tra cui il peptide natriuretico cerebrale (BNP) e il peptide natriuretico atriale (ANP). Nello studio APPROPRIATE che ha coinvolto 64 pazienti, anche il ramipril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), non è riuscito a migliorare il VO2 max nonostante un miglioramento dell'accorciamento dell'asse lungo del ventricolo destro. Nello studio REDEFINE, 95 pazienti con rTOF sono stati randomizzati a ricevere Losartan, un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB), e un gruppo di controllo. Alla fine dello studio, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nel VO2 max, nella frazione di eiezione ventricolare destra e in altri risultati chiave.

L’inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) è una terapia promettente per i pazienti con rTOF. Gli studi clinici hanno costantemente dimostrato che gli inibitori SGLT2 riducono l’ospedalizzazione e la mortalità per insufficienza cardiaca tra i pazienti con insufficienza cardiaca con o senza diabete mellito. Esistono prove crescenti che dimostrano che gli inibitori SGLT2 migliorano la funzione ventricolare destra. In uno studio preclinico su ratti con insufficienza ventricolare destra indotta da ipertensione polmonare, è stato riscontrato che empagliflozin riduce la pressione polmonare, allevia l’ipertrofia ventricolare destra e riduce la fibrosi miocardica. In uno studio pilota che ha coinvolto 10 pazienti adulti affetti da cardiopatia congenita e insufficienza ventricolare destra sistemica, gli inibitori SGLT2 hanno migliorato la funzione cardio-polmonare come evidenziato dalle prestazioni del test del cammino di 6 minuti e dallo stato funzionale della New York Heart Association. Più recentemente, i ricercatori dello studio randomizzato e controllato DAPA-SERVE hanno riferito che tra 92 pazienti con insufficienza ventricolare destra sistemica, quelli randomizzati a ricevere inibitori SGLT2 avevano una funzione ventricolare destra sistemica superiore con una variazione frazionaria dell'area (FAC) maggiore e una parete libera globale longitudinale più negativa. sottoporre a tensione. Tuttavia, poiché questi studi coinvolgono pazienti con connessioni ventricolari destre alla circolazione sistemica piuttosto che alla circolazione polmonare in rTOF, non è chiaro se i risultati degli studi possano essere estrapolati alla popolazione rTOF. Il divario critico di conoscenze che il nostro studio randomizzato e controllato proposto cerca di colmare è se gli inibitori SGLT2 migliorano la funzione cardio-polmonare nei pazienti con rTOF.