Bemarituzumab in pazienti FGFR2b+ con adenocarcinoma avanzato o metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, che non hanno risposto ad almeno una precedente linea di chemioterapia palliativa

Criteri di inclusione:

1. Il paziente* fornisce il modulo di consenso informato firmato.
2. Il paziente ha ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
3. Al paziente è stato diagnosticato un adenocarcinoma avanzato o metastatico istologicamente dimostrato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, che non è suscettibile di resezione potenzialmente curativa. Le localizzazioni dei tumori primari saranno classificate secondo AJCC/UICC 8a ed.
4. Il paziente ha una malattia misurabile o una malattia non misurabile ma valutabile, secondo RECIST v1.1
5. Il paziente ha ricevuto almeno una precedente linea di trattamento, che comprendeva una fluoropirimidina e un platino, in ambito avanzato oppure il paziente è risultato intollerabile o non idoneo alla fluoropirimidina e/o al platino. Il trattamento neoadiuvante/adiuvante non viene conteggiato a meno che non si verifichi una progressione <6 mesi dopo il completamento del trattamento. In questi casi, il trattamento neoadiuvante/adiuvante viene conteggiato come una linea terapeutica. Nota: assegnazione dei pazienti alla coorte 3 solo se il paziente ha ricevuto almeno due linee di trattamento precedenti.

6. Il materiale tumorale (d'archivio e/o fresco) è disponibile per il test FGFR2b eseguito a livello centrale da IHC.

   • Popolazione selezionata con FGFR2b utilizzando la definizione 2+/3+ in ≥ 10% di cellule tumorali.

7. I pazienti con tumori HER2/neu positivi sono idonei se hanno ricevuto in precedenza una terapia mirata HER2/neu.
8. Il paziente ha un performance status ECOG ≤ 1.
9. Il paziente ha un'aspettativa di vita > 12 settimane.

10. Il paziente ha una funzionalità ematologica, epatica e renale adeguata.

    1. Numero assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Piastrine ≥ 100 x 109 /l
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L), senza supporto trasfusionale entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (o < 2 x ULN in caso di coinvolgimento epatico o malattia di Gilbert)
    5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN senza metastasi epatiche esistenti o ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche; AP ≤ 5 x ULN
    6. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (misurata nelle urine delle 24 ore) ≥ 50 ml/min (vale a dire, se il livello di creatinina sierica è > 1,5 x ULN, è necessario eseguire un test delle urine delle 24 ore per verificare la clearance della creatinina fino a essere determinato).
11. Adeguata funzione della coagulazione definita dal rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra l'ULN (a meno che non si riceva una terapia anticoagulante).
12. Pazienti di sesso femminile in età fertile, come definito nella Sezione 5.1.7, oppure i pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che determinano un tasso di fallimento <1% (vedere Sezione 5.1.7). all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma entro lo stesso periodo. I pazienti di sesso maschile con una partner incinta devono accettare di rimanere in astinenza o di usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio della terapia di prova.
13. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo (comprese le misure contraccettive) per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento con qualsiasi inibitore selettivo della via FGF-FGFR o ha partecipato a uno studio randomizzato alla terapia mirata all'FGFR/placebo.
2. Il paziente ha reazioni allergiche/ipersensibilità note ad almeno uno dei componenti del trattamento
3. Controindicazione per il regime terapeutico standard di cura (SOC) scelto dallo sperimentatore (irinotecan, paclitaxel più ramucirumab o trifluridina/tipiracil) in base alle informazioni specifiche sul prodotto o agli standard clinici
4. Il paziente ha la presenza nota di tumori diversi dagli adenocarcinomi (ad es. leiomiosarcoma, linfoma) o di un tumore secondario diverso dai carcinomi a cellule squamose o basocellulari della pelle o carcinomi in situ della cervice che sono stati trattati efficacemente. Lo sponsor decide di includere i pazienti che hanno ricevuto un trattamento curativo e sono liberi da malattia da almeno 5 anni.
5. Il paziente ha un carcinoma a cellule squamose/adenosquamose dello stomaco o della giunzione gastroesofagea.
6. Il paziente riceve immunoterapia sistemica simultanea, continuativa, chemioterapia, terapia ormonale o trattamento sperimentale non descritto nel protocollo dello studio.
7. Il paziente ha ricevuto chemioterapia, radioterapia (in cui il campo comprendeva un sito di iniezione pianificato), terapia antitumorale biologica, trattamento sperimentale o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o se gli eventi avversi derivanti dalla terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'arruolamento non si sono risolti ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) di grado 1.
8. Il paziente riceve un trattamento simultaneo con una terapia antitumorale diversa (compresi i trattamenti sperimentali) diversa da quella prevista nello studio (esclusa la radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi).

9. Il paziente presenta metastasi al sistema nervoso centrale o leptomeningee non trattate o sintomatiche. I soggetti con metastasi asintomatiche al sistema nervoso centrale sono idonei se clinicamente stabili per ≥ 4 settimane e non richiedono alcun intervento (incluso l'uso di corticosteroidi). I soggetti con metastasi cerebrali trattate sono idonei a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

   1. La terapia definitiva è stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose pianificata del trattamento in studio (radiochirurgia stereotassica almeno 7 giorni prima della prima dose pianificata del trattamento in studio)
   2. Almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio: qualsiasi malattia del sistema nervoso centrale è clinicamente stabile, il soggetto non sta assumendo steroidi per la malattia del sistema nervoso centrale (a meno che gli steroidi non siano indicati per un motivo non correlato alla malattia del sistema nervoso centrale) e il soggetto non abbia assunto o non abbia assunto dosi stabili di anti -farmaci antiepilettici
10. Il paziente ha una funzionalità cardiaca compromessa o una malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, infarto miocardico acuto < 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, classe II-IV della New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica media > 160 mmHg o diastolica > 100 mmHg nonostante un trattamento ottimale, aritmie cardiache non controllate che richiedono terapia antiaritmica diversa da beta bloccanti o digossina, malattia coronarica attiva o intervallo QT corretto (QTc) ≥ 470

11. Il paziente presenta segni o eventuali disturbi oftalmologici in corso.

    1. Anamnesi di malattia sistemica o disturbi oftalmologici che richiedono l'uso cronico di steroidi oftalmici
    2. Evidenza di eventuali anomalie o sintomi oftalmologici in corso che siano acuti (entro 4 settimane) o che stiano attivamente progredendo
    3. Riluttanza a evitare l'uso di lenti a contatto durante il trattamento in studio e per ≥ 100 giorni dopo la fine del trattamento
    4. Chirurgia corneale recente (entro 6 mesi) o trattamento laser oftalmico o anamnesi recente (entro 6 mesi) o evidenza di difetti corneali, ulcerazioni corneali, cheratite o cheratocono o altre anomalie note della cornea che possono comportare un aumento del rischio di sviluppare un’ulcera corneale
12. Il paziente ha un'infezione grave che richiede antibiotici per via orale o endovenosa nei 14 giorni precedenti l'arruolamento nello studio.
13. Il paziente ha un'infezione acuta o cronica da virus dell'insufficienza umana (HIV) o un'infezione acuta da virus dell'epatite B o C (HBV, HCV). Eccezione: sono ammessi i soggetti con antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi core che ottengono una risposta virologica sostenuta con la terapia antivirale diretta contro l'epatite B e i soggetti con epatite C che ottengono una risposta virologica sostenuta dopo la terapia antivirale.
14. Il paziente ha manifestato eventi avversi (EA) immunomediati gravi, potenzialmente letali o ricorrenti (grado 2 o superiore) o reazioni correlate all'infusione, compresi quelli che hanno portato all'interruzione permanente durante il trattamento con agenti immuno-oncologici
15. Il paziente ha ricevuto una precedente terapia immunosoppressiva: dosi immunosoppressive di farmaci sistemici > 10 mg/die di prednisone o equivalente devono essere interrotte ≥ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi ad alte dosi e/o basse dosi continue di prednisone (< 10 mg/die). Inoltre, sono consentite iniezioni di corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, intraoculare e/o articolare.
16. Il paziente ha evidenza di qualsiasi altra grave condizione medica o concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, presenta un alto rischio di complicanze per il paziente o riduce la probabilità di un effetto clinico.
17. La paziente è in gravidanza, sta allattando o sta pianificando una gravidanza entro e fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento (se arruolata nella Coorte 1) o fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento (se arruolata nella Coorte 2 o 3).