トロンビンの生成と凝固能に関する Vorapaxar

急性冠症候群 (ACS) および経皮的冠動脈インターベンション (PCI) 中の冠動脈血栓症の発生は、反応性血小板に大きく依存しています。 抗血小板療法は、これらのハイリスク患者におけるステント血栓症および再発性心筋梗塞の予防において中心的な役割を果たします。 血小板の活性化には、特定の受容体と相互作用するトロンビン、トロンボキサン A2、アデノシン二リン酸 (ADP)、およびコラーゲンによって活性化される複数のシグナル伝達経路が関与します。 これらの経路の同時かつ最適な遮断は、血小板機能の効果的な阻害と血栓イベントの減衰を確実にするために不可欠です。 しかし、どの経路が個々の患者における血栓イベントの発生の中心であるかは不明のままです。 新たなデータは、トロンビンによるプロテアーゼ活性化受容体 (PAR) の活性化および血小板依存性トロンビン生成が患者固有のものである可能性があることを示唆しています。 この概念の証拠は、強力な P2Y12 遮断薬と ASA で治療された高リスク患者に存在する有意な残存リスク (~10%) に見られます。

これまでのトランスレーショナル抗血小板療法の研究は、主に、抗凝固処理された血液中のフィブリノーゲンでコーティングされたビーズへの血小板凝集および凝集の測定に焦点を当ててきました。 これらの研究では、有害事象の発生に寄与する可能性がある血小板 - フィブリン塊形成の特徴が無視されています (つまり、 血小板-フィブリン相互作用の研究はありません)。 血小板機能に加えて、トロンビンを介した血小板-フィブリン塊の特徴は、虚血性イベントおよびステント再狭窄の発生に重要な役割を果たしている可能性があります。 この仮説を支持するものとして、POST-STENTING研究は、血小板機能を単独で研究することは、虚血性イベントを予測すること、および再発する有害事象を減らすための効果的な戦略を決定することにおいて重要な制限がある可能性があることを明確に示しました. 後者の研究では、高い血小板反応性は、血小板 - フィブリン凝固特性の測定値と比較して、ステント留置後の虚血イベントの指標としては比較的貧弱であることがわかりました。

有害事象は、治療後の血小板凝集の中央の 2 つの四分位数に多かれ少なかれ均等に分布していました。 最も重要なことは、退院時に測定されたトロンビン誘発最大血小板凝固強度 (TIP-FCS) が、感度 74%、特異度 89%、オッズ比 22.6 (1st四分位数と第 4 四分位数)。 後者の研究では、虚血性イベントを有する患者の 74% が高 TIP-FCS (>72 mm、上位四分位値) を持っていました。 これらの結果は、血小板-フィブリン凝固強度が有害な虚血イベントの発生に重要な役割を果たしている可能性があることを示しています。 最も堅牢な血小板フィブリン塊を形成する被験者は、再発性血栓イベントの発生のリスクが最も高くなります。 非常に重要なことに、これらの結果は、現在の長期抗血小板療法は、選択された患者の有害事象を減らすには不十分であることも示しています。 選択された患者のトロンビン機能を低下させることを目的とした新規の長期治療戦略は、有害事象の減少に大きな影響を与える可能性があります。

トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体 (PAR-1) を介して血小板を強力に活性化します。 PAR-1 受容体阻害は、ACS を患っている患者における新たな治療戦略です。 Vorapaxar は、PAR-1 の拮抗作用を介してトロンビンの細胞作用を選択的に阻害する新しい抗血小板薬です。 TRA 2P 試験では、心臓発作の既往がある患者、または脳卒中または一過性脳虚血発作 (TIA) の病歴のない末梢動脈疾患 (PAD) の患者において、標準治療に追加された vorapaxar は、有意な 17% の近親者と関連していました。心血管（CV）死、心筋梗塞（MI）、脳卒中、および緊急冠動脈血行再建術（UCR）の複合イベントにおける3年間のリスク低下[イベント率10.1パーセント対プラセボの11.8パーセント]。 心血管死、心筋梗塞、および脳卒中のみの重要な副次複合有効性評価項目について、ボラパクサーはこれらの患者の相対リスクを 20% 大幅に低下させました [プラセボの 9.5% に対して 7.9%]。 これらの結果に基づいて、米国食品医薬品局は最近、心筋梗塞および末梢血管疾患の既往歴のある患者の二次予防のために、心臓発作、脳卒中、および心血管死のリスクを軽減する Zontivity (ボラパクサル) を承認しました。

現在、標準治療の抗血小板レジメンに追加した場合の血栓生成動態または TIP-FCS に対するボラパクサーの効果に関する利用可能なデータはありません。 vorapaxar による TIP-FCS および血栓生成動態の潜在的な減少は、作用機序の理解と、高リスク患者の治療の個別化に役立ち、再発性血栓イベントの発生を効果的に減らすことができます。