트롬빈 생성 및 응고 가능성에 대한 Vorapaxar

급성 관상동맥 증후군(ACS) 및 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 동안 관상동맥 혈전성 사건의 발생은 반응성 혈소판에 결정적으로 의존합니다. 항혈소판 요법은 이러한 고위험 환자에서 스텐트 혈전증 및 재발성 심근경색증을 예방하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 혈소판 활성화에는 특정 수용체와 상호 작용하는 트롬빈, 트롬복산 A2, 아데노신 이인산(ADP) 및 콜라겐에 의해 활성화되는 다중 신호 경로가 포함됩니다. 이러한 경로를 동시에 최적으로 차단하는 것은 혈소판 기능을 효과적으로 억제하고 혈전 현상을 약화시키는 데 필수적입니다. 그러나 개별 환자에서 어떤 경로가 혈전 발생의 중심인지는 불확실합니다. 새로운 데이터는 트롬빈 및 혈소판 의존성 트롬빈 생성에 의한 프로테아제 활성화 수용체(PAR)의 활성화가 환자마다 다를 수 있음을 시사합니다. 이 개념에 대한 증거는 강력한 P2Y12 차단제 및 ASA로 치료받은 고위험 환자에 존재하는 상당한 잔여 위험(~10%)에 존재합니다.

번역 항혈소판 요법 연구는 지금까지 항응고 혈액에서 피브리노겐 코팅된 비드에 대한 혈소판 응집 및 응집의 측정에 주로 초점을 맞추었습니다. 이러한 연구는 부작용(즉, 혈소판-섬유소 상호작용에 대한 연구 없음). 혈소판 기능 외에도 트롬빈 매개 혈소판-섬유소 응고 특성은 허혈성 사건 및 스텐트 재협착의 발생에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이 가설을 뒷받침하는 POST-STENTING 연구는 혈소판 기능을 단독으로 연구하는 것이 허혈성 사건을 예측하고 재발성 부작용을 줄이기 위한 효과적인 전략을 결정하는 데 중요한 제한이 있을 수 있음을 분명히 보여주었습니다. 후자의 연구에서 우리는 높은 혈소판 반응성이 혈소판 섬유소 응고 특성의 측정과 관련하여 스텐트 시술 후 허혈성 사건의 상대적으로 불량한 지표라는 것을 발견했습니다.

부작용은 치료 후 혈소판 응집의 중간 2사분위에 다소 균등하게 분포되었습니다. 가장 중요한 것은 퇴원 시 측정된 트롬빈 유도 최대 혈소판 응고 강도(TIP-FCS)가 스텐트 시술 후 6개월 후 허혈 사건의 가장 강력한 예측인자였으며 민감도는 74%, 특이도는 89%, 교차비 22.6(1st 사분위수 대 제4사분위수). 후자의 연구에서, 허혈성 사건이 있는 환자의 74%는 높은 TIP-FCS(>72 mm, 상위 사분위수 값)를 가졌습니다. 이러한 결과는 혈소판-섬유소 응고 강도가 불리한 허혈 사건의 발달에 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다. 가장 강력한 혈소판-섬유소 응고를 형성하는 피험자는 재발성 혈전성 사건 발생에 대한 가장 큰 위험을 수반합니다. 매우 중요한 것은 이러한 결과가 현재의 장기 항혈소판 요법이 선택된 환자의 부작용을 줄이는 데 부적절하다는 것을 나타냅니다. 선택된 환자의 트롬빈 기능을 감소시키는 새로운 장기 치료 전략은 부작용을 줄이는 데 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.

트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체(PAR-1)를 통해 혈소판을 강력하게 활성화합니다. PAR-1 수용체 억제는 ACS를 앓은 환자에서 떠오르는 치료 전략입니다. 보라팍사는 PAR-1의 길항작용을 통해 트롬빈의 세포 작용을 선택적으로 억제하는 새로운 항혈소판제다. TRA 2P 시험에서 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)의 병력이 없는 심장마비 또는 말초 동맥 질환(PAD) 병력이 있는 환자에서 표준 치료에 추가된 vorapaxar는 유의한 17%의 관련이 있었습니다. 심혈관(CV) 사망, 심근경색(MI), 뇌졸중 및 긴급 관상동맥 재생술(UCR)의 결합된 사건에서 3년 동안 위험 감소[사건 발생률 10.1% 대 위약의 경우 11.8%]. CV 사망, 심근경색 및 뇌졸중 단독의 핵심 2차 복합 효능 종료점에서 vorapaxar는 이들 환자에서 상대적 위험을 20% 유의하게 감소시켰습니다[7.9% vs. 위약 9.5%]. 이러한 결과를 바탕으로 미국 식품의약국(FDA)은 최근 심근경색 및 말초혈관질환 병력이 있는 환자의 2차 예방을 위해 심장마비, 뇌졸중 및 심혈관계 사망 위험을 줄이기 위해 존티비티(보라팍사)를 승인했다.

현재 표준 치료 항혈소판 요법에 추가할 때 혈전 생성 동역학 또는 TIP-FCS에 대한 vorapaxar의 효과에 관한 데이터는 없습니다. vorapaxar에 의한 TIP-FCS 및 혈전 생성 동역학의 잠재적 감소는 재발성 혈전 사건 발생을 효과적으로 줄이기 위한 고위험 환자의 작용 메커니즘에 대한 이해와 맞춤 치료에 도움이 될 수 있습니다.