Vorapaxar o tvorbě trombinu a srážlivosti

Výskyt koronárních arteriálních trombotických příhod během akutních koronárních syndromů (AKS) a perkutánních koronárních intervencí (PCI) je kriticky závislý na reaktivních krevních destičkách. Protidestičková léčba hraje u těchto vysoce rizikových pacientů ústřední roli v prevenci trombózy stentu a recidivujícího infarktu myokardu. Aktivace krevních destiček zahrnuje mnohočetné signální dráhy aktivované trombinem, tromboxanem A2, adenosindifosfátem (ADP) a kolagenem, které interagují se specifickými receptory. Současná a optimální blokáda těchto drah je nezbytná pro zajištění účinné inhibice funkce krevních destiček a zmírnění trombotických příhod. Zůstává však nejasné, která cesta je zásadní pro vznik trombotických příhod u jednotlivého pacienta. Nové údaje naznačují, že aktivace proteázou aktivovaných receptorů (PAR) trombinem a tvorba trombinu závislá na krevních destičkách může být pro pacienta specifická. Důkazem tohoto konceptu je významné reziduální riziko (~10 %) přítomné u vysoce rizikových pacientů léčených silnými blokátory P2Y12 a ASA.

Dosavadní studie translační protidestičkové terapie se převážně zaměřovaly na měření agregace a aglutinace krevních destiček na kuličky potažené fibrinogenem v antikoagulované krvi. Tyto studie ignorují charakteristiky tvorby krevních destiček a fibrinové sraženiny jako potenciálního přispěvatele k rozvoji nežádoucích účinků (tj. žádná studie interakcí destička-fibrin). Kromě funkce krevních destiček mohou při rozvoji ischemických příhod a restenózy stentu hrát důležitou roli trombinem zprostředkované charakteristiky trombocyt-fibrinové sraženiny. Na podporu této hypotézy studie POST-STENTING jasně prokázala, že studium funkce krevních destiček v izolaci může mít důležité omezení při predikci ischemických příhod a také při určování účinných strategií ke snížení opakujících se nežádoucích příhod. V poslední studii jsme zjistili, že vysoká reaktivita krevních destiček byla srovnatelně špatným indikátorem ischemických příhod po zavedení stentu ve srovnání s měřením charakteristik krevní destičky a fibrinové sraženiny.

Nežádoucí účinky byly víceméně rovnoměrně distribuovány ve středních dvou kvartilech agregace krevních destiček po léčbě. Nejdůležitější je, že trombinem indukovaná maximální síla trombocytů (TIP-FCS) měřená při propuštění byla nejúčinnějším prediktorem ischemických příhod 6 měsíců po zavedení stentu se senzitivitou 74 %, specificitou 89 % a poměrem šancí 22,6 (1. kvartil vs. 4. kvartil). V poslední studii mělo 74 % pacientů s ischemickými příhodami vysoký TIP-FCS (>72 mm, hodnota horního kvartilu). Tyto výsledky naznačují, že síla trombocytární fibrinové sraženiny může hrát důležitou roli v rozvoji nežádoucích ischemických příhod. Ti jedinci, kteří tvoří nejrobustnější trombocyto-fibrinové sraženiny, nesou největší riziko výskytu recidivující trombotické příhody. Tyto výsledky také naznačují, že současná dlouhodobá antiagregační terapie je kriticky důležitá pro snížení nežádoucích účinků u vybraných pacientů. Nové, dlouhodobější léčebné strategie zaměřené na snížení funkce trombinu u vybraných pacientů mohou mít významný dopad na snížení nežádoucích účinků.

Trombin silně aktivuje krevní destičky prostřednictvím receptoru aktivovaného proteázou (PAR-1). Inhibice receptoru PAR-1 je nově vznikající terapeutickou strategií u pacientů, kteří prodělali AKS. Vorapaxar je nové protidestičkové činidlo, které selektivně inhibuje buněčné působení trombinu prostřednictvím antagonismu PAR-1. Ve studii TRA 2P u pacientů s anamnézou srdečního infarktu nebo s onemocněním periferních tepen (PAD), kteří neměli v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byl vorapaxar přidaný ke standardní péči spojen s významným 17% relativním snížení rizika během tří let u kombinovaných příhod kardiovaskulární (KV) úmrtí, infarktu myokardu (MI), cévní mozkové příhody a urgentní koronární revaskularizace (UCR) [míra příhod 10,1 procenta vs. 11,8 procenta u placeba]. Pokud jde o klíčový sekundární složený cíl účinnosti, KV úmrtí, IM a cévní mozkovou příhodu samotný, verapaxar způsobil významné 20procentní snížení relativního rizika u těchto pacientů [7,9 procenta vs. 9,5 procenta u placeba]. Na základě těchto výsledků americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv nedávno schválil přípravek Zontivity (vorapaxar) ke snížení rizika srdečního infarktu, mrtvice a kardiovaskulárního úmrtí pro sekundární prevenci u pacientů s IM a onemocněním periferních cév v anamnéze.

V současné době nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku vorapaxaru na kinetiku tvorby sraženiny nebo TIP-FCS při přidání do standardních protidestičkových režimů péče. Potenciální snížení TIP-FCS a kinetiky tvorby sraženiny pomocí vorapaxaru může pomoci v pochopení mechanismu účinku a při personalizaci terapie u vysoce rizikových pacientů, aby se účinně snížil výskyt opakujících se trombotických příhod.