Vorapaxar om thrombindannelse og koagulerbarhed

Forekomsten af ​​koronare arterielle trombotiske hændelser under akutte koronare syndromer (ACS) og perkutane koronare indgreb (PCI) er kritisk afhængig af reaktive blodplader. Blodpladebehandling spiller en central rolle i forebyggelsen af ​​stent-trombose og tilbagevendende myokardieinfarkt hos disse højrisikopatienter. Blodpladeaktivering involverer flere signalveje aktiveret af thrombin, thromboxan A2, adenosindiphosphat (ADP) og kollagen, der interagerer med specifikke receptorer. Samtidig og optimal blokering af disse veje er afgørende for at sikre effektiv hæmning af blodpladefunktionen og svækkelse af trombotiske hændelser. Det er dog stadig uklart, hvilken vej der er central for genereringen af ​​trombotiske hændelser hos en individuel patient. Nye data tyder på, at aktivering af de proteaseaktiverede receptorer (PAR'er) ved thrombin og blodpladeafhængig thrombingenerering kan være patientspecifik. Beviser for dette koncept er til stede i den betydelige resterende risiko (~10%), der er til stede hos højrisikopatienter behandlet med potente P2Y12-blokkere og ASA.

Translationelle antiblodpladeterapiundersøgelser har hidtil i vid udstrækning fokuseret på måling af blodpladeaggregation og agglutination til fibrinogenbelagte perler i antikoaguleret blod. Disse undersøgelser ignorerer egenskaberne ved dannelse af blodplade-fibrin-koagler som en potentiel bidragyder til udviklingen af ​​uønskede hændelser (dvs. ingen undersøgelse af blodplade-fibrin-interaktioner). Ud over blodpladefunktion kan trombin-medierede blodplade-fibrin-koagelkarakteristika spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​iskæmiske hændelser og stent-restenose. Til støtte for denne hypotese viste POST-STENTING-undersøgelsen klart, at undersøgelse af trombocytfunktion isoleret kan have en vigtig begrænsning i forudsigelse af iskæmiske hændelser samt fastlæggelse af effektive strategier til at reducere tilbagevendende bivirkninger. I sidstnævnte undersøgelse fandt vi, at høj blodpladereaktivitet var en forholdsvis dårlig indikator for iskæmiske hændelser efter stenting, i forhold til målinger af trombocyt-fibrin-koagelkarakteristika.

Uønskede hændelser var mere eller mindre ligeligt fordelt i de to midterste kvartiler af trombocytaggregation efter behandling. Vigtigst er det, at thrombin-induceret maksimal blodplade-koagelstyrke (TIP-FCS) målt ved udskrivning var den mest kraftfulde forudsigelse for 6 måneder post-stenting iskæmiske hændelser med en sensitivitet på 74 %, specificitet på 89 % og odds ratio 22,6 (1. kvartil vs. 4. kvartil). I sidstnævnte undersøgelse havde 74 % af patienterne med iskæmiske hændelser høj TIP-FCS (>72 mm, øvre kvartilværdi). Disse resultater indikerer, at blodplade-fibrin-koagelstyrke kan spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​uønskede iskæmiske hændelser. De forsøgspersoner, der danner de mest robuste blodplade-fibrinpropper, har den største risiko for tilbagevendende trombotiske hændelser. Af afgørende betydning indikerer disse resultater også, at nuværende langsigtede antiblodpladebehandlinger er utilstrækkelige til at reducere bivirkninger hos udvalgte patienter. Nye, længerevarende behandlingsstrategier rettet mod at reducere trombinfunktionen hos udvalgte patienter kan have betydelig indflydelse på at reducere bivirkninger.

Thrombin aktiverer kraftigt blodplader gennem den protease-aktiverede receptor (PAR-1). PAR-1-receptorhæmning er en ny terapeutisk strategi hos patienter, der har lidt ACS. Vorapaxar er et nyt trombocythæmmende middel, der selektivt hæmmer de cellulære virkninger af thrombin gennem antagonisme af PAR-1. I TRA 2P-studiet, hos patienter med en historie med hjerteanfald eller med perifer arteriel sygdom (PAD), som ikke havde nogen historie med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA), var vorapaxar tilføjet til standardbehandling forbundet med en signifikant 17 procent i forhold til risikoreduktion over de tre år i de kombinerede hændelser med kardiovaskulær (CV) død, myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde og akut koronar revaskularisering (UCR) [hændelsesrate 10,1 procent mod 11,8 procent for placebo]. For det vigtigste sekundære sammensatte effektendepunkt for CV-død, MI og slagtilfælde alene producerede vorapaxar en signifikant 20 procent relativ risikoreduktion hos disse patienter [7,9 procent mod 9,5 procent for placebo]. Baseret på disse resultater godkendte U.S. Food and Drug Administration for nylig Zontivity (vorapaxar) for at reducere risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde og kardiovaskulær død til sekundær forebyggelse hos patienter med en historie med MI og perifer vaskulær sygdom.

På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data vedrørende virkningen af ​​vorapaxar på koageldannelseskinetik eller TIP-FCS, når det tilføjes til standardbehandlingsbehandlinger med trombocythæmmende midler. Potentiel reduktion af TIP-FCS og koagulationskinetik med vorapaxar kan hjælpe med vores forståelse af virkningsmekanismen og til at tilpasse terapi hos højrisikopatienter for effektivt at reducere tilbagevendende trombotiske hændelser.