Vorapaxar su generazione di trombina e coagulabilità

Il verificarsi di eventi trombotici arteriosi coronarici durante le sindromi coronariche acute (ACS) e gli interventi coronarici percutanei (PCI) dipendono in modo critico dalle piastrine reattive. La terapia antipiastrinica svolge un ruolo centrale nella prevenzione della trombosi dello stent e dell'infarto miocardico ricorrente in questi pazienti ad alto rischio. L'attivazione piastrinica coinvolge molteplici vie di segnalazione attivate da trombina, trombossano A2, adenosina difosfato (ADP) e collagene che interagiscono con recettori specifici. Il blocco simultaneo e ottimale di queste vie è essenziale per garantire un'efficace inibizione della funzione piastrinica e l'attenuazione degli eventi trombotici. Tuttavia, non è chiaro quale percorso sia centrale per la generazione di eventi trombotici in un singolo paziente. Dati emergenti suggeriscono che l'attivazione dei recettori attivati ​​dalla proteasi (PAR) da parte della trombina e la generazione di trombina dipendente dalle piastrine può essere specifica del paziente. La prova di questo concetto è presente nel rischio residuo significativo (~ 10%) presente nei pazienti ad alto rischio trattati con potenti bloccanti P2Y12 e ASA.

Gli studi sulla terapia antipiastrinica traslazionale finora si sono concentrati in gran parte sulla misurazione dell'aggregazione piastrinica e dell'agglutinazione a sfere rivestite di fibrinogeno nel sangue anticoagulato. Questi studi ignorano le caratteristiche della formazione di coaguli di fibrina piastrinica come potenziale contributore allo sviluppo di eventi avversi (es. nessuno studio sulle interazioni piastrine-fibrina). Oltre alla funzione piastrinica, le caratteristiche del coagulo piastrinico-fibrinico mediato dalla trombina possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo di eventi ischemici e restenosi dello stent. A sostegno di questa ipotesi, lo studio POST-STENTING ha chiaramente dimostrato che lo studio della funzione piastrinica in isolamento può avere un'importante limitazione nella previsione di eventi ischemici e nel determinare strategie efficaci per ridurre gli eventi avversi ricorrenti. In quest'ultimo studio, abbiamo scoperto che un'elevata reattività piastrinica era un indicatore relativamente scarso di eventi ischemici dopo lo stenting, rispetto alle misurazioni delle caratteristiche del coagulo piastrinico-fibrinico.

Gli eventi avversi erano più o meno equamente distribuiti nei due quartili centrali dell'aggregazione piastrinica post-trattamento. Ancora più importante, la forza massima del coagulo piastrinico indotta dalla trombina (TIP-FCS) misurata alla dimissione è stata il più potente predittore di eventi ischemici post-stenting a 6 mesi con una sensibilità del 74%, una specificità dell'89% e un odds ratio di 22,6 (1° quartile vs. 4° quartile). In quest'ultimo studio, il 74% dei pazienti con eventi ischemici presentava valori TIP-FCS elevati (>72 mm, valore del quartile superiore). Questi risultati indicano che la forza del coagulo piastrinico-fibrinico può svolgere un ruolo importante nello sviluppo di eventi ischemici avversi. I soggetti che formano i coaguli piastrinici-fibrinici più robusti sono a maggior rischio di insorgenza di eventi trombotici ricorrenti. Di fondamentale importanza, questi risultati indicano anche che le attuali terapie antipiastriniche a lungo termine sono inadeguate per ridurre gli eventi avversi in pazienti selezionati. Nuove strategie terapeutiche a lungo termine dirette a ridurre la funzione della trombina in pazienti selezionati possono avere un impatto significativo nella riduzione degli eventi avversi.

La trombina attiva potentemente le piastrine attraverso il recettore attivato dalla proteasi (PAR-1). L'inibizione del recettore PAR-1 è una strategia terapeutica emergente nei pazienti che hanno sofferto di SCA. Vorapaxar è un nuovo agente antipiastrinico che inibisce selettivamente le azioni cellulari della trombina attraverso l'antagonismo del PAR-1. Nello studio TRA 2P, nei pazienti con anamnesi di infarto o con malattia arteriosa periferica (PAD) che non presentavano anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), vorapaxar aggiunto allo standard di cura è stato associato a un significativo 17% relativo riduzione del rischio nei tre anni negli eventi combinati di morte cardiovascolare (CV), infarto del miocardio (IM), ictus e rivascolarizzazione coronarica urgente (UCR) [tasso di eventi 10,1% vs. 11,8% per il placebo]. Per l'endpoint composito secondario chiave di efficacia di morte CV, IM e ictus da soli, vorapaxar ha prodotto una significativa riduzione del rischio relativo del 20% in questi pazienti [7,9% vs. 9,5% per il placebo]. Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha recentemente approvato Zontivity (vorapaxar) per ridurre il rischio di infarto, ictus e morte cardiovascolare per la prevenzione secondaria nei pazienti con una storia di IM e malattia vascolare periferica.

Attualmente, non sono disponibili dati riguardanti l'effetto di vorapaxar sulla cinetica di generazione del coagulo o sulla TIP-FCS quando aggiunto ai regimi antipiastrinici standard di cura. La potenziale riduzione della TIP-FCS e della cinetica di generazione del coagulo da parte di vorapaxar può aiutare nella nostra comprensione del meccanismo d'azione e nella personalizzazione della terapia nei pazienti ad alto rischio per ridurre efficacemente le ricorrenze di eventi trombotici ricorrenti.