ABMR後期におけるクラザキズマブのパイロット試験
2020年9月6日 更新者：Farsad Eskandary、Medical University of Vienna
腎移植後の後期抗体介在性拒絶における抗IL-6抗体クラザキズマブの安全性、忍容性および有効性 - パイロット試験
この 2 施設研究 (ウィーン医科大学 & シャリテ ベルリン) は、腎臓におけるヒト化抗 IL-6 モノクローナル抗体クラザキズマブの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、および有効性 (予備評価) を評価するために設計された研究者主導のパイロット試験です。後期抗体介在性拒絶反応（ABMR）の移植レシピエント。
この研究は第 2 相試験として設計されており、2 つのサブパート、12 週間の無作為化プラセボ対照試験 (パート A) があり、レシピエントは抗 IL-6 抗体クラザキズマブ (n=10) のいずれかを受け取るように割り当てられます。またはプラセボ（n = 10）、その後、20人の研究患者全員が40週間クラザキズマブを投与される非盲検前向き研究が続きます。
研究プロトコルの生検は、パート A とパート B の最後に実施されます。
調査の概要
状態
状態
完了
条件
条件
介入・治療
介入・治療
詳細な説明
パート A:
抗HLAドナー特異的抗体（DSA）が陽性で、生検で証明された後期ABMR（Banff 2015分類による急性/活動性または慢性/活動性表現型）の患者が特定され、2つの腎臓移植外来で募集されますセンターサイト。 参加者は、クラザキズマブまたはプラセボのいずれかを皮下投与するように無作為化されます (ABMR タイプに対して層別化された 1:1 無作為化) 12 週間 (0 日目、および 4 および 8 週間後にクラザキズマブ/プラセボの投与)。 12週間後、患者は最初のフォローアップ生検を受けます。 試験のこの部分の主な目的は、短期間の治療の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価することです。 さらに、パートAでは、末梢血および拒絶臓器同種移植片で検出されたABMR関連炎症に対するクラザキズマブの影響の最初の予備的評価を可能にし、IL-6遮断の影響を調査するためのプローブ薬としてのパントプラゾールの薬物動態に影響を与えます。シトクロム P450 (CYP) 依存性薬物代謝 (パントプラゾールなどの CYP 代謝薬物の半減期、および DSA 平均蛍光強度 (MFI) および腎臓同種移植片機能 (eGFR、尿中タンパク質排泄）。 無作為化シーケンスは、最後の患者が12週間のフォローアップ期間を完了した後、最初のデータ分析のために盲検化されます。
パート B:
12週間後にパートAを完了した後、すべての研究患者は、研究の非盲検部分であるパートBに入ります。 20人の被験者全員が、52週間後の研究終了（EOS）訪問まで、4週間間隔で皮下クラザキズマブを受け取り、その後、2回目のプロトコル生検を受けます。 パート B の主な目標は、クラザキズマブによる長期治療の安全性と忍容性、およびこの抗体が ABMR の進化、拒絶反応関連バイオマーカー、腎臓同種移植片の機能および 12 年間の生存に及ぼす長期的な影響を評価することです。月。
研究の種類
研究の種類
介入
入学 (実際)
入学
20
段階
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
適格基準
就学可能な年齢
18年～100年 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 自発的な書面によるインフォームドコンセント
- 年齢 > 18 歳
- -移植後365日以上後に機能している生存または死亡したドナー同種移植片
- eGFR >30ml/分/1.73m2
- HLA クラス I および/または II 抗原特異的抗体 (事前に形成されたおよび/または de novo DSA) の検出。
- Banff 2013/2015 による急性/活動性または慢性/活動性 ABMR (PTC で ±C4d)
- -分子ABMRスコア（ABMRpm）≧0.2
除外基準:
- -別の臨床試験に積極的に参加している患者
- 年齢 ≤18 歳
- 女性被験者は妊娠中または授乳中です
- インデックス生検結果:
- T 細胞性拒絶反応 Banff grade ≥I に分類
- 新規または再発性の重度の血栓性微小血管障害
- ポリオーマウイルス腎症
- 新規または再発性糸球体腎炎
- 急性拒絶反応の治療 スクリーニングの 3 か月前まで
- 移植片機能の急性悪化（1～3か月以内のeGFR低下 >25%）
- ネフローゼ範囲のタンパク尿 >3500 mg/g タンパク/クレアチニン比
- -強化された免疫抑制を排除する活動的なウイルス、細菌、または真菌感染症
- -強化された免疫抑制療法を排除する活動的な悪性疾患
- -異常な肝機能検査（ALT、AST、ビリルビン> 1.5 x正常の上限）
- その他の重大な肝疾患
- 潜在性または活動性の結核 (QuantiFERON-TB-Gold テスト陽性、胸部 X 線)
- -スクリーニングから6週間以内の生ワクチンの投与
- 好中球減少症 (<1 G/L) または血小板減少症 (<100 G/L)
- -消化管穿孔、憩室炎、または炎症性腸疾患の病歴
- プロトンポンプ阻害剤に対するアレルギー
- アルコールまたは違法薬物乱用の歴史
- -研究への参加を妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：ダブル
アーム数
2
武器と介入
参加者グループ / アーム参加者グループ / アーム |
介入・治療介入・治療 |
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ACTIVE_COMPARATOR：クラザキズマブ / クラザキズマブ
クラザキズマブ 25mg を毎月 3 か月間皮下注射する（パート A の完了後、クラザキズマブ 25mg を 9 か月間毎月注射する）。
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ヒト化モノクローナル抗IL-6抗体
他の名前：
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PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ / クラザキズマブ
プラセボ（生理食塩水）の月 1 回の皮下注射を 3 か月間（パート A の完了後、25mg クラザキズマブの月 1 回注射を 9 か月間）。
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0.9% 生理食塩水
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象および重度の有害事象（AE's、SAE's）の数
時間枠：12ヶ月
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クラザキズマブに起因すると考えられる重篤および非重篤な有害事象
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12ヶ月
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二次結果の測定
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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血清中の抗クラザキズマブ抗体
時間枠：0週、12週、52週
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・血清中の抗クラザキズマブ抗体濃度（ng/mL）
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0週、12週、52週
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クラザキズマブ血清濃度
時間枠：0週、12週、52週
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- 総クラザキズマブ血清濃度 (ng/mL)
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0週、12週、52週
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パントプラゾール血清濃度
時間枠：0週、12週、52週
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- パントプラゾール血清濃度に対するクラザキズマブの効果 (ナノグラム/mL)
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0週、12週、52週
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プロトコル生検結果 - 微小循環炎症
時間枠：11週目と52週目
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- 微小循環炎症 (g+ptc スコア)、スケール 0-3、高い = 予後不良
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11週目と52週目
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プロトコル生検結果 - 慢性損傷
時間枠：11週目と52週目
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-移植糸球体症（cg）および間質性線維症/尿細管萎縮（IFTA）スコア、スケール0〜3、より高い=予後不良
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11週目と52週目
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プロトコルの生検結果 - ABMR の分子的徴候
時間枠：11週目と52週目
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-分子ABMRスコア（分子顕微鏡、MMDx）、0.1ステップで0から1までのスケール、高い=予後不良
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11週目と52週目
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プロトコル生検結果 - ABMR 表現型
時間枠：11週目と52週目
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- 遺伝子発現プロファイルのアーキタイプ分析 (分子顕微鏡、MMDx)、ABMR アーキタイプ スコア、0.1 ステップで 0 ～ 1 のスケール、高い = 予後不良
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11週目と52週目
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抗HLA抗体レベル - 抗体強度
時間枠：0週、12週、52週
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- DSA (Luminex) の平均蛍光強度 (MFI) の最大値と合計 - 高いほど悪い
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0週、12週、52週
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抗HLA抗体レベル - DSA数
時間枠：0週、12週、52週
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- DSA (Luminex) の数 - 多いほど悪い
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0週、12週、52週
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抗HLA抗体レベル - 抗体反応性の広さ
時間枠：0週、12週、52週
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- 感作の広さ (仮想 PRA、Luminex)、スケール: %、高い = 悪い
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0週、12週、52週
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同種移植機能 - eGFR
時間枠：0 日目、1 週目、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51、52
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- 推定 GFR (CKD-EPI、mL/分/1.73m2)
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0 日目、1 週目、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51、52
|
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同種移植機能 - スポット尿中のタンパク質排泄
時間枠：0 日目、1 週目、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51、52
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- スポット尿中の尿タンパク排泄 (タンパク/クレアチニン比 mg/g)
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0 日目、1 週目、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51、52
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総IgG濃度
時間枠：0週、12週、52週
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- 比濁法、mg/dL
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0週、12週、52週
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総 IgM 濃度
時間枠：0週、12週、52週
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- 比濁法、mg/dL
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0週、12週、52週
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総 IgA 濃度
時間枠：0週、12週、52週
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- 比濁法、mg/dL
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0週、12週、52週
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IgG サブクラス 1 (IgG1)
時間枠：0週、12週、52週
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- ELISA、mg/dL
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0週、12週、52週
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IgG サブクラス 2 (IgG2)
時間枠：0週、12週、52週
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- ELISA、mg/dL
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0週、12週、52週
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IgG サブクラス 3 (IgG3)
時間枠：0週、12週、52週
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- ELISA、mg/dL
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0週、12週、52週
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IgG サブクラス 4 (IgG4)
時間枠：0週、12週、52週
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- ELISA、mg/dL
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0週、12週、52週
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末梢血中の白血球サブセットへの影響
時間枠：0週、12週、52週
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・蛍光強度（0～上限なし）
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0週、12週、52週
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血清中のサイトカインパターンと内皮活性化/損傷マーカー
時間枠：0週、12週、52週
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- Luminex ビーズパネル、平均蛍光強度 (MFI)
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0週、12週、52週
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末梢血細胞における IL-6 遺伝子発現への影響
時間枠：0週、12週、52週
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rtPCR
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0週、12週、52週
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末梢血細胞における IL-6R 遺伝子発現への影響
時間枠：0週、12週、52週
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rtPCR
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0週、12週、52週
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患者の生存
時間枠：12ヶ月
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死: イベントの数、イベントまでの時間
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12ヶ月
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移植片の生存
時間枠：12ヶ月
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グラフトロス：イベント数、イベントまでの時間
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12ヶ月
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拒絶反応治療を必要とする生検で証明された急性拒絶反応の発生
時間枠：52週目
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治験薬以外の物質による拒絶反応防止治療の回数
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52週目
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
協力者
捜査官
捜査官
- 主任研究者：Bernd Jilma, MD、Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. doi: 10.1002/art.39700.
- Choi J, Aubert O, Vo A, Loupy A, Haas M, Puliyanda D, Kim I, Louie S, Kang A, Peng A, Kahwaji J, Reinsmoen N, Toyoda M, Jordan SC. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2017 Sep;17(9):2381-2389. doi: 10.1111/ajt.14228. Epub 2017 Mar 10.
- Eskandary F, Regele H, Baumann L, Bond G, Kozakowski N, Wahrmann M, Hidalgo LG, Haslacher H, Kaltenecker CC, Aretin MB, Oberbauer R, Posch M, Staudenherz A, Handisurya A, Reeve J, Halloran PF, Bohmig GA. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):591-605. doi: 10.1681/ASN.2017070818. Epub 2017 Dec 14.
- Mayer KA, Doberer K, Halloran PF, Budde K, Haindl S, Muhlbacher J, Eskandary F, Viard T, Casas S, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 Antibody Clazakizumab in Antibody-mediated Kidney Transplant Rejection: Effect on Donor-derived Cell-free DNA and C-X-C Motif Chemokine Ligand 10. Transplant Direct. 2022 Nov 10;8(12):e1406. doi: 10.1097/TXD.0000000000001406. eCollection 2022 Dec.
- Muhlbacher J, Schorgenhofer C, Doberer K, Durr M, Budde K, Eskandary F, Mayer KA, Schranz S, Ely S, Reiter B, Chong E, Adler SH, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection: effect on cytochrome P450 drug metabolism. Transpl Int. 2021 Aug;34(8):1542-1552. doi: 10.1111/tri.13954. Epub 2021 Jul 8.
- Eskandary F, Durr M, Budde K, Doberer K, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Wahrmann M, Regele H, Spittler A, Lachmann N, Firbas C, Muhlbacher J, Bond G, Halloran PF, Chong E, Jilma B, Bohmig GA. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials. 2019 Jan 11;20(1):37. doi: 10.1186/s13063-018-3158-6.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
研究開始
2018年1月16日
一次修了 (実際)
一次修了
2020年6月30日
研究の完了 (実際)
研究の完了
2020年6月30日
試験登録日
最初に提出
最初に提出
2018年1月16日
QC基準を満たした最初の提出物
QC基準を満たした最初の提出物
2018年2月18日
最初の投稿 (実際)
最初の投稿
2018年2月23日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
投稿された最後の更新
2020年9月9日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年9月6日
最終確認日
最終確認日
2020年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
その他の研究ID番号
- EK1428/2017
- 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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