成人 Ph 陽性 ALL の研究 (EWALL-Ph-03)

急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、リンパ芽球と呼ばれる特定の種類の未熟な骨髄細胞が悪性になると発症し、その結果、増殖が制御されなくなり、正常な血液細胞の発達が抑制されます。 白血病芽細胞は骨髄および血液に蓄積し、中枢神経系 (CNS) などの他の臓器に影響を与える可能性があります。 成人に見られる ALL の最も頻繁なサブタイプは、フィラデルフィア (Ph) 染色体と呼ばれる遺伝的異常によって引き起こされるため、Ph+ ALL と呼ばれます。 このタイプの ALL では、BCR と呼ばれる遺伝子と ABL と呼ばれる遺伝子が、転座として知られるプロセスによって融合します。 これにより、BCR-ABL と呼ばれる非定型遺伝子が形成され、BCR-ABL 腫瘍性タンパク質として知られるタンパク質が形成されます。 チロシンキナーゼと呼ばれるこのタンパク質は、細胞内の多くのシグナル伝達経路を活性化して破壊し、最も攻撃的なタイプの白血病の 1 つである Ph+ ALL の発症に直接関与しています。

Ph+ ALL の治療選択肢は、BCR-ABL キナーゼに結合してその活性を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) と呼ばれる一連の薬剤によって大幅に改善されました。 これらの薬剤の中で最初に開発されたのはイマチニブ（商品名グリベック）と呼ばれ、世界中で Ph+ ALL の標準的な治療法となり、通常は ALL に通常使用されるステロイドおよび/または細胞傷害性化学療法と併用されます。 大多数の患者では、この治療により、最初は病気の負担を非常に低いレベルに減らすことができます (完全寛解)。 残念なことに、白血病細胞は最終的にイマチニブに耐性になり、病気が再発します (再発)。 TKI に対する耐性の一般的に観察されるメカニズムは、BCR-ABL 遺伝子の変異の発生であり、その結果、薬物はもはやキナーゼに結合できなくなり、その再活性化につながります。 このため、兄弟または血縁関係のないドナーからの幹細胞移植は、治癒を達成するための最も効果的な治療法と考えられています。

ここ数年、イマチニブよりも活性が高い第 2 世代 TKI (ダサチニブおよびニロチニブ) が、Ph+ ALL 患者の臨床試験でテストされています。 これらの新しい TKI は、イマチニブによって阻害されない変異型 BCR-ABL に対して活性を示しますが、耐性の同じ基本メカニズムがこれらの薬剤に適用され、イマチニブよりも大幅に長い生存をもたらすことは示されていません。 特に、T315I として知られる BCR-ABL 変異は、承認されたすべての第 1 世代および第 2 世代の TKI に対する耐性を引き起こすことが認識されています。

最近では、ポナチニブと呼ばれる非常に強力な第 3 世代 TKI が開発され、T315I および他のすべての耐性変異に対して有効であることが示されている唯一の承認された TKI です。 ポナチニブと化学療法を組み合わせた初期の研究では、新たに診断された Ph+ ALL の成人患者において優れた奏効率と有望な生存率が示されました。 ただし、この患者グループでは、ポナチニブはまだ他の薬剤と直接比較されておらず、心臓発作、脳卒中、血栓症などの血管および心臓の有害事象のリスクが中程度に増加している可能性があります.

既存のデータに基づくと、ポナチニブは Ph+ ALL の治療に大きな可能性を示していますが、長期的な有効性と安全性の点で標準的なイマチニブベースの治療法よりも優れていることを証明する必要があります。

この試験の主な目的は、Ph+ ALL の高齢患者の標準と考えられている同じ化学療法と組み合わせた場合に、ポナチニブがイマチニブよりも優れているかどうかを判断することです。 この研究の仮説は、ポナチニブ群の患者のより多くの割合が深い（分子）反応を達成し、白血病再発のない生存率が優れているというものです。 2 つの治療計画の副作用、安全性、忍容性も比較されます。

試験の 2 番目の質問では、化学療法をブリナツモマブと呼ばれる免疫療法薬に置き換えることで、治療レジメンから化学療法を省略できるかどうかを調べます。 これは、患者自身の免疫細胞 (T 細胞) を活性化し、それらを白血病細胞に向けて破壊する抗体の一種です。 このタイプの治療は、他のタイプの治療後に反応しなかった、または再発した ALL 患者に非常に効果的であり、ALL の救援療法として EU および米国で承認されています。 TKIポナチニブと抗体ブリナツモマブの2つの非常に異なるタイプの標的療法を組み合わせることにより、化学療法の毒性を排除しながら、Ph + ALLに対して非常に効果的な治療法を提供したいと考えています。

これらの治療を比較できるようにするために、患者は 3 つの治療群に 1:1:1 の比率でランダムに割り当てられます。つまり、各治療群に割り当てられる可能性は同じです。 研究治療の全期間は2年で、その後TKI単独での治療が続きます。