Estudio en adultos con LLA Ph positiva (EWALL-Ph-03)

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) se desarrolla cuando cierto tipo de célula inmadura de la médula ósea llamada linfoblasto se vuelve maligna, lo que provoca un crecimiento descontrolado y la supresión del desarrollo normal de células sanguíneas. Los blastos leucémicos se acumulan en la médula ósea y la sangre y pueden afectar a otros órganos como el sistema nervioso central (SNC). El subtipo más frecuente de LLA que se observa en adultos es causado por una aberración genética llamada cromosoma Filadelfia (Ph) y, por lo tanto, se denomina LLA Ph+. En este tipo de ALL, un gen llamado BCR y un gen llamado ABL se fusionan mediante un proceso conocido como translocación. Esto conduce a la formación de un gen atípico llamado BCR-ABL y la formación de una proteína conocida como oncoproteína BCR-ABL. Esta proteína, denominada tirosina quinasa, activa e interrumpe muchas vías de señalización en la célula y es directamente responsable del desarrollo de la LLA Ph+, que es uno de los tipos de leucemia más agresivos.

Las opciones de tratamiento para la LLA Ph+ mejoraron mucho con una familia de medicamentos llamados inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), que se unen a la cinasa BCR-ABL y la bloquean. El primero de estos medicamentos que se desarrollará se llama imatinib (nombre comercial glivec), que se ha convertido en un componente estándar de la terapia para la LLA Ph+ en todo el mundo, generalmente combinado con esteroides y/o quimioterapia citotóxica que normalmente se usa para la LLA. En la gran mayoría de los pacientes, este tratamiento inicialmente puede reducir la carga de la enfermedad a un nivel muy bajo (remisión completa). Desafortunadamente, las células leucémicas finalmente se vuelven resistentes al imatinib, lo que hace que la enfermedad reaparezca (recaída). Un mecanismo de resistencia a TKI comúnmente observado es el desarrollo de mutaciones en el gen BCR-ABL, como resultado de lo cual el fármaco ya no puede unirse a la quinasa, lo que lleva a su reactivación. Por este motivo, el trasplante de células madre de un donante hermano o no emparentado se considera el tratamiento más eficaz para lograr la curación.

En los últimos dos años, TKI de segunda generación (dasatinib y nilotinib), que son más activos que imatinib, se probaron en ensayos clínicos en pacientes con LLA Ph+. Aunque estos TKI más nuevos muestran actividad hacia BCR-ABL mutado no inhibido por imatinib, los mismos mecanismos básicos de resistencia se aplican a estos fármacos y no se ha demostrado que den como resultado una supervivencia sustancialmente más larga que imatinib. En particular, se ha reconocido que una mutación BCR-ABL conocida como T315I causa resistencia a todos los TKI aprobados de primera y segunda generación.

Más recientemente, se ha desarrollado un TKI de tercera generación muy potente llamado ponatinib y es el único TKI aprobado que ha demostrado ser activo contra T315I y todas las demás mutaciones de resistencia. Los estudios iniciales que combinan ponatinib con quimioterapia han mostrado excelentes tasas de respuesta y una supervivencia prometedora en pacientes adultos con LLA Ph+ recién diagnosticada. Sin embargo, en este grupo de pacientes, ponatinib aún no se ha comparado directamente con ninguno de los otros medicamentos, y puede haber un riesgo moderadamente mayor de eventos adversos vasculares y cardíacos, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares o trombosis.

Según los datos existentes, ponatinib es muy prometedor para el tratamiento de la LLA Ph+, pero es necesario demostrar su superioridad sobre la terapia estándar basada en imatinib en términos de eficacia y seguridad a largo plazo.

El objetivo principal de este ensayo es determinar si ponatinib es superior a imatinib cuando se combina con la misma quimioterapia que se considera estándar para pacientes de edad avanzada con LLA Ph+. La hipótesis del estudio es que una mayor proporción de pacientes en el brazo de ponatinib logrará una respuesta profunda (molecular), y que la supervivencia sin recaída de leucemia será superior. También se compararán los efectos secundarios, la seguridad y la tolerabilidad de los dos regímenes de tratamiento.

Una segunda pregunta del ensayo explorará si se puede omitir la quimioterapia del régimen de tratamiento reemplazándola con un medicamento de inmunoterapia llamado blinatumomab. Este es un tipo de anticuerpo que activa las propias células inmunitarias del paciente (células T) y las dirige a las células leucémicas, que luego son destruidas. Este tipo de tratamiento ha sido muy efectivo en pacientes con LLA que no respondieron o regresaron después de otros tipos de terapia, y ha sido aprobado en la UE y EE. UU. como terapia de rescate para la LLA. Al combinar dos tipos muy diferentes de terapia dirigida, el TKI ponatinib y el anticuerpo blinatumomab, esperamos brindar una terapia altamente efectiva para Ph+ ALL y eliminar la toxicidad de la quimioterapia.

Para poder comparar estos tratamientos, los pacientes serán asignados aleatoriamente a los tres brazos de tratamiento en una proporción de 1:1:1, es decir, la probabilidad de ser asignados a cada uno de los grupos de tratamiento es la misma. La duración total del tratamiento del estudio será de 2 años, seguido de un tratamiento con TKI solo.