Studie i voksen Ph-positiv ALL (EWALL-Ph-03)

Akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) utvikler seg når en viss type umodne benmargsceller kalt en lymfoblast blir ondartet, noe som resulterer i ukontrollert vekst og undertrykkelse av normal blodcelleutvikling. Leukemiske blastceller akkumuleres i benmargen og blodet og kan involvere andre organer som sentralnervesystemet (CNS). Den hyppigste subtypen av ALL observert hos voksne er forårsaket av en genetisk avvik kalt Philadelphia (Ph) kromosom og omtales derfor som Ph+ ALL. I denne typen ALL blir et gen kalt BCR og et gen kalt ABL smeltet sammen ved en prosess kjent som translokasjon. Dette fører til dannelse av et atypisk gen kalt BCR-ABL og dannelse av et protein kjent som BCR-ABL onkoprotein. Dette proteinet, en såkalt tyrosinkinase, aktiverer og forstyrrer mange signalveier i cellen og er direkte ansvarlig for utviklingen av Ph+ ALL, som er en av de mest aggressive typene leukemi.

Behandlingsmulighetene for Ph+ ALL ble mye forbedret av en familie med legemidler kalt tyrosinkinasehemmere (TKI), som binder seg til - og blokkerer aktiviteten til - BCR-ABL-kinasen. Det første av disse legemidlene som skal utvikles kalles imatinib (merkenavn glivec), som har blitt en standardkomponent i behandlingen for Ph+ ALL over hele verden, vanligvis kombinert med steroider og/eller cellegift som vanligvis brukes for ALL. Hos de aller fleste pasienter er denne behandlingen i utgangspunktet i stand til å redusere sykdomsbyrden til et svært lavt nivå (fullstendig remisjon). Dessverre blir leukemicellene til slutt resistente mot imatinib, noe som får sykdommen til å dukke opp igjen (tilbakefall). En vanlig observert mekanisme for resistens mot TKI er utviklingen av mutasjoner i BCR-ABL-genet, som et resultat av at stoffet ikke lenger kan binde seg til kinasen, noe som fører til reaktivering. Av denne grunn anses stamcelletransplantasjon fra et søsken eller ubeslektet donor som den mest effektive behandlingen for å oppnå kur.

De siste par årene har 2. generasjons TKI (Dasatinib og Nilotinib) som er mer aktive enn imatinib blitt testet i kliniske studier hos pasienter med Ph+ ALL. Selv om disse nyere TKI viser aktivitet mot mutert BCR-ABL som ikke hemmes av imatinib, gjelder de samme grunnleggende mekanismene for resistens for disse legemidlene, og de har ikke vist seg å resultere i vesentlig lengre overlevelse enn imatinib. Spesielt har en BCR-ABL-mutasjon kjent som T315I blitt anerkjent for å forårsake resistens mot alle godkjente 1. og 2. generasjons TKI.

Mer nylig har en svært potent 3. generasjons TKI kalt ponatinib blitt utviklet og er den eneste godkjente TKI som har vist seg å være aktiv mot T315I og alle andre resistensmutasjoner. Innledende studier som kombinerer ponatinib med kjemoterapi har vist utmerkede responsrater og lovende overlevelse hos voksne pasienter med nylig diagnostisert Ph+ ALL. Hos denne pasientgruppen har imidlertid ponatinib ennå ikke blitt sammenlignet direkte med noen av de andre legemidlene, og det kan være en moderat økt risiko for vaskulære og kardiale bivirkninger, som hjerteinfarkt, slag eller trombose.

Basert på eksisterende data viser ponatinib stort lovende for behandling av Ph+ ALL, men dets overlegenhet over standard imatinib-basert terapi når det gjelder langsiktig effekt og sikkerhet må bevises.

Det er hovedformålet med denne studien å avgjøre om ponatinib er overlegen imatinib når det kombineres med samme kjemoterapi som anses som en standard for eldre pasienter med Ph+ ALL. Studiens hypotese er at en større andel av pasientene i ponatinib-armen vil oppnå en dyp (molekylær) respons, og at overlevelse uten tilbakefall av leukemi vil være overlegen. Bivirkningene, sikkerheten og toleransen til de to behandlingsregimene vil også bli sammenlignet.

Et andre prøvespørsmål vil undersøke om kjemoterapi kan utelates fra behandlingsregimet ved å erstatte det med et immunterapimedikament kalt blinatumomab. Dette er en type antistoff som aktiverer pasientens egne immunceller (T-celler) og leder dem til leukemicellene, som deretter blir ødelagt. Denne typen behandling har vært svært effektiv hos pasienter med ALL som ikke responderte eller kom tilbake etter andre typer terapi, og har blitt godkjent i EU og USA som bergingsbehandling for ALL. Ved å kombinere to svært forskjellige typer målrettet terapi, TKI-ponatinib og antistoffet blinatumomab, håper vi å levere svært effektiv terapi for Ph+ ALL samtidig som vi eliminerer toksisiteten til kjemoterapi.

For å kunne sammenligne disse behandlingene, vil pasienter bli tilfeldig fordelt til de tre behandlingsarmene i forholdet 1:1:1, dvs. sannsynligheten for å bli tildelt hver av behandlingsgruppene er den samme. Samlet varighet av studiebehandlingen vil være 2 år, etterfulgt av behandling med TKI alene.