Undersøgelse i voksen Ph-positiv ALL (EWALL-Ph-03)

Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) udvikler sig, når en bestemt type umodne knoglemarvsceller kaldet en lymfoblast bliver ondartet, hvilket resulterer i ukontrolleret vækst og undertrykkelse af normal blodcelleudvikling. Leukæmiske blastceller akkumuleres i knoglemarven og blodet og kan involvere andre organer såsom centralnervesystemet (CNS). Den hyppigste undertype af ALL observeret hos voksne er forårsaget af en genetisk aberration kaldet et Philadelphia (Ph) kromosom og omtales derfor som Ph+ ALL. I denne type ALL er et gen kaldet BCR og et gen kaldet ABL fusioneret ved en proces kendt som translokation. Dette fører til dannelse af et atypisk gen kaldet BCR-ABL og dannelse af et protein kendt som BCR-ABL oncoprotein. Dette protein, en såkaldt tyrosinkinase, aktiverer og forstyrrer mange signalveje i cellen og er direkte ansvarlig for udviklingen af ​​Ph+ ALL, som er en af ​​de mest aggressive typer af leukæmi.

Behandlingsmulighederne for Ph+ ALL blev meget forbedret af en familie af lægemidler kaldet tyrosinkinasehæmmere (TKI), som binder til - og blokerer aktiviteten af ​​- BCR-ABL kinasen. Det første af disse lægemidler, der skal udvikles, kaldes imatinib (varemærke glivec), som er blevet en standardkomponent i behandlingen af ​​Ph+ ALL på verdensplan, normalt kombineret med steroider og/eller cytotoksisk kemoterapi, der typisk anvendes til ALL. Hos langt de fleste patienter er denne behandling i første omgang i stand til at reducere sygdomsbyrden til et meget lavt niveau (fuldstændig remission). Desværre bliver leukæmicellerne til sidst resistente over for imatinib, hvilket får sygdommen til at dukke op igen (tilbagefald). En almindeligt observeret mekanisme for resistens over for TKI er udviklingen af ​​mutationer i BCR-ABL-genet, som et resultat af hvilke lægemidlet ikke længere kan binde til kinasen, hvilket fører til dets reaktivering. Af denne grund anses stamcelletransplantation fra en søskende eller ikke-beslægtet donor som den mest effektive behandling for at opnå helbredelse.

I de sidste par år er 2. generations TKI (Dasatinib og Nilotinib), som er mere aktive end imatinib, blevet testet i kliniske forsøg med patienter med Ph+ ALL. Selvom disse nyere TKI viser aktivitet mod muteret BCR-ABL, der ikke hæmmes af imatinib, gælder de samme grundlæggende resistensmekanismer for disse lægemidler, og de har ikke vist sig at resultere i væsentlig længere overlevelse end imatinib. Især er en BCR-ABL-mutation kendt som T315I blevet anerkendt for at forårsage resistens over for alle godkendte 1. og 2. generations TKI.

For nylig er der udviklet en meget potent 3. generations TKI kaldet ponatinib og er den eneste godkendte TKI, der er vist at være aktiv mod T315I og alle andre resistensmutationer. Indledende undersøgelser, der kombinerer ponatinib med kemoterapi, har vist fremragende responsrater og lovende overlevelse hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret Ph+ ALL. Hos denne gruppe af patienter er ponatinib dog endnu ikke blevet direkte sammenlignet med nogen af ​​de andre lægemidler, og der kan være en moderat øget risiko for vaskulære og kardiale bivirkninger, såsom hjerteanfald, slagtilfælde eller trombose.

Baseret på eksisterende data viser ponatinib stort lovende for behandling af Ph+ ALL, men dets overlegenhed i forhold til standard imatinib-baseret behandling med hensyn til langsigtet effektivitet og sikkerhed skal bevises.

Det er hovedformålet med dette forsøg at afgøre, om ponatinib er overlegen imatinib, når det kombineres med den samme kemoterapi, som anses for at være en standard for ældre patienter med Ph+ ALL. Studiehypotesen er, at en større andel af patienterne i ponatinib-armen vil opnå en dyb (molekylær) respons, og at overlevelse uden leukæmi-tilbagefald vil være overlegen. Bivirkningerne, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​de to behandlingsregimer vil også blive sammenlignet.

Et andet forsøgsspørgsmål vil undersøge, om kemoterapi kan udelades fra behandlingsregimet ved at erstatte det med et immunterapilægemiddel kaldet blinatumomab. Dette er en type antistof, der aktiverer patientens egne immunceller (T-celler) og leder dem til leukæmicellerne, som derefter ødelægges. Denne type behandling har været meget effektiv hos patienter med ALL, der ikke reagerede eller vendte tilbage efter andre typer terapi, og er blevet godkendt i EU og USA som redningsbehandling for ALL. Ved at kombinere to meget forskellige typer målrettet terapi, TKI-ponatinib og antistoffet blinatumomab, håber vi at levere yderst effektiv terapi for Ph+ ALL og samtidig eliminere toksiciteten af ​​kemoterapi.

For at kunne sammenligne disse behandlinger vil patienter blive tilfældigt fordelt til de tre behandlingsarme i forholdet 1:1:1, det vil sige, at sandsynligheden for at blive tildelt hver af behandlingsgrupperne er den samme. Samlet varighed af undersøgelsesbehandlingen vil være 2 år, efterfulgt af behandling med TKI alene.