성인 Ph 양성 ALL 연구 (EWALL-Ph-03)

급성 림프모구 백혈병(ALL)은 림프모구라고 하는 특정 유형의 미성숙 골수 세포가 악성이 되어 통제되지 않은 성장과 정상 혈액 세포 발달의 억제를 초래할 때 발생합니다. 백혈병 아세포는 골수와 혈액에 축적되며 중추신경계(CNS)와 같은 다른 기관을 침범할 수 있습니다. 성인에서 관찰되는 ALL의 가장 흔한 아형은 필라델피아(Ph) 염색체라는 유전적 이상에 의해 발생하므로 Ph+ ALL이라고 합니다. 이 유형의 ALL에서는 BCR이라는 유전자와 ABL이라는 유전자가 전좌라고 알려진 과정에 의해 융합됩니다. 이것은 BCR-ABL이라는 비정형 유전자의 형성과 BCR-ABL 종양 단백질로 알려진 단백질의 형성으로 이어집니다. 소위 티로신 키나아제라고 하는 이 단백질은 세포의 많은 신호 경로를 활성화하고 방해하며 가장 공격적인 유형의 백혈병 중 하나인 Ph+ ALL의 발달에 직접적인 책임이 있습니다.

Ph+ ALL에 대한 치료 옵션은 티로신 키나아제 억제제(TKI)라고 하는 약물 계열에 의해 훨씬 개선되었습니다. 이 약물은 BCR-ABL 키나아제에 결합하여 BCR-ABL 키나아제의 활성을 차단합니다. 개발될 이러한 약물 중 첫 번째는 imatinib(상품명 glivec)라고 불리며, 이는 일반적으로 ALL에 일반적으로 사용되는 스테로이드 및/또는 세포독성 화학요법과 함께 전 세계적으로 Ph+ ALL 치료의 표준 구성 요소가 되었습니다. 대부분의 환자에서 이 치료는 초기에 질병의 부담을 매우 낮은 수준(완전 관해)으로 줄일 수 있습니다. 불행하게도, 백혈병 세포는 결국 이마티닙에 내성을 갖게 되어 질병이 다시 나타나게 합니다(재발). 일반적으로 관찰되는 TKI 내성 기전은 BCR-ABL 유전자의 돌연변이 발생으로, 그 결과 약물이 더 이상 키나아제에 결합할 수 없어 재활성화됩니다. 이러한 이유로 형제자매나 혈연 관계가 아닌 기증자로부터의 줄기 세포 이식이 완치에 가장 효과적인 치료법으로 간주됩니다.

지난 몇 년 동안, 이마티닙보다 더 활동적인 2세대 TKI(다사티닙 및 닐로티닙)가 Ph+ ALL 환자의 임상 시험에서 테스트되었습니다. 이러한 새로운 TKI가 imatinib에 의해 억제되지 않는 돌연변이 BCR-ABL에 대한 활성을 나타내지만 동일한 기본 내성 메커니즘이 이러한 약물에 적용되며 imatinib보다 실질적으로 더 긴 생존을 초래하지 않는 것으로 나타났습니다. 특히, T315I로 알려진 BCR-ABL 돌연변이는 승인된 모든 1세대 및 2세대 TKI에 대한 내성을 일으키는 것으로 인식되었습니다.

보다 최근에는 포나티닙(ponatinib)이라는 매우 강력한 3세대 TKI가 개발되었으며 T315I 및 기타 모든 내성 돌연변이에 대해 활성이 있는 것으로 나타난 유일한 승인된 TKI입니다. 포나티닙과 화학요법을 결합한 초기 연구는 새로 진단된 Ph+ ALL 성인 환자에서 우수한 반응률과 유망한 생존율을 보여주었습니다. 그러나 이 환자 그룹에서 포나티닙은 아직 다른 약물과 직접 비교되지 않았으며 심장마비, 뇌졸중 또는 혈전증과 같은 혈관 및 심장 부작용의 위험이 약간 증가할 수 있습니다.

기존 데이터를 기반으로 포나티닙은 Ph+ ALL의 치료에 큰 가능성을 보여주지만 장기 효능 및 안전성 측면에서 표준 이마티닙 기반 요법보다 우월하다는 것을 입증해야 합니다.

Ph+ ALL 노인 환자에 대한 표준으로 간주되는 동일한 화학 요법과 병용할 때 포나티닙이 이마티닙보다 우월한지 여부를 결정하는 것이 이 시험의 주요 목적입니다. 연구 가설은 포나티닙 치료군에서 더 많은 비율의 환자가 깊은(분자) 반응을 달성할 것이고 백혈병 재발 없이 생존이 더 우수할 것이라는 것입니다. 두 치료 요법의 부작용, 안전성 및 내약성도 비교됩니다.

두 번째 실험 질문은 화학 요법을 블리나투모맙이라는 면역 요법 약물로 대체하여 치료 요법에서 생략할 수 있는지 여부를 탐색할 것입니다. 이것은 환자 자신의 면역 세포(T-세포)를 활성화하고 백혈병 세포로 보낸 다음 파괴되는 일종의 항체입니다. 이러한 유형의 치료는 다른 유형의 치료 후에 반응하지 않거나 복귀하지 않은 ALL 환자에게 매우 효과적이었으며 EU 및 미국에서 ALL에 대한 구제 요법으로 승인되었습니다. 두 가지 매우 다른 유형의 표적 요법인 TKI 포나티닙과 항체 블리나투모맙을 결합하여 화학 요법의 독성을 제거하면서 Ph+ ALL에 매우 효과적인 요법을 제공하기를 희망합니다.

이러한 치료를 비교할 수 있도록 환자는 1:1:1 비율로 3개의 치료 부문에 무작위로 배정됩니다. 즉, 각 치료 그룹에 배정될 가능성은 동일합니다. 전체 연구 치료 기간은 2년이며, 이후 TKI 단독 치료가 이어집니다.