Studera i vuxen Ph-positiv ALL (EWALL-Ph-03)

Akut lymfoblastisk leukemi (ALL) utvecklas när en viss typ av omogna benmärgsceller som kallas lymfoblaster blir maligna, vilket resulterar i okontrollerad tillväxt och undertryckande av normal blodcellsutveckling. Leukemiska blastceller ackumuleras i benmärgen och blodet och kan involvera andra organ som det centrala nervsystemet (CNS). Den vanligaste subtypen av ALL som observeras hos vuxna orsakas av en genetisk avvikelse som kallas Philadelphia (Ph) kromosom och kallas därför för Ph+ ALL. I denna typ av ALL sammansmälts en gen som kallas BCR och en gen som kallas ABL genom en process som kallas translokation. Detta leder till bildandet av en atypisk gen som kallas BCR-ABL och bildandet av ett protein som kallas BCR-ABL-onkoproteinet. Detta protein, ett så kallat tyrosinkinas, aktiverar och stör många signalvägar i cellen och är direkt ansvarigt för utvecklingen av Ph+ ALL, som är en av de mest aggressiva typerna av leukemi.

Behandlingsalternativen för Ph+ ALL förbättrades mycket av en familj av läkemedel som kallas tyrosinkinashämmare (TKI), som binder till - och blockerar aktiviteten av - BCR-ABL-kinaset. Det första av dessa läkemedel som ska utvecklas kallas imatinib (varumärke glivec), som har blivit en standardkomponent i behandlingen för Ph+ ALL över hela världen, vanligtvis kombinerat med steroider och/eller cytotoxisk kemoterapi som vanligtvis används för ALL. Hos de allra flesta patienter kan denna behandling initialt minska sjukdomsbördan till en mycket låg nivå (fullständig remission). Tyvärr blir leukemicellerna så småningom resistenta mot imatinib, vilket gör att sjukdomen återkommer (återfall). En vanlig observerad mekanism för resistens mot TKI är utvecklingen av mutationer i BCR-ABL-genen, som ett resultat av vilka läkemedlet inte längre kan binda till kinaset, vilket leder till dess reaktivering. Av denna anledning anses stamcellstransplantation från ett syskon eller obesläktad donator vara den mest effektiva behandlingen för att uppnå bot.

Under de senaste åren har 2:a generationens TKI (Dasatinib och Nilotinib) som är mer aktiva än imatinib testats i kliniska prövningar på patienter med Ph+ ALL. Även om dessa nyare TKI visar aktivitet mot muterad BCR-ABL som inte hämmas av imatinib, gäller samma grundläggande resistensmekanismer för dessa läkemedel, och de har inte visat sig resultera i väsentligt längre överlevnad än imatinib. I synnerhet har en BCR-ABL-mutation känd som T315I visat sig orsaka resistens mot alla godkända 1:a och 2:a generationens TKI.

På senare tid har en mycket potent 3:e generationens TKI kallad ponatinib utvecklats och är den enda godkända TKI som visat sig vara aktiv mot T315I och alla andra resistensmutationer. Initiala studier som kombinerar ponatinib med kemoterapi har visat utmärkta svarsfrekvenser och lovande överlevnad hos vuxna patienter med nydiagnostiserade Ph+ ALL. I denna grupp av patienter har dock ponatinib ännu inte direkt jämförts med något av de andra läkemedlen, och det kan finnas en måttligt ökad risk för vaskulära och hjärtbiverkningar, såsom hjärtinfarkt, stroke eller trombos.

Baserat på befintliga data visar ponatinib mycket lovande för behandling av Ph+ ALL, men dess överlägsenhet gentemot standard imatinib-baserad terapi när det gäller långsiktig effekt och säkerhet måste bevisas.

Det är huvudsyftet med denna studie att avgöra om ponatinib är överlägset imatinib när det kombineras med samma kemoterapi som anses vara en standard för äldre patienter med Ph+ ALL. Studiehypotesen är att en större andel av patienterna i ponatinibarmen kommer att uppnå ett djupt (molekylärt) svar, och att överlevnaden utan återfall av leukemi kommer att vara överlägsen. Biverkningar, säkerhet och tolerabilitet för de två behandlingsregimerna kommer också att jämföras.

En andra försöksfråga kommer att undersöka om kemoterapi kan uteslutas från behandlingsregimen genom att ersätta den med ett immunterapiläkemedel som kallas blinatumomab. Detta är en typ av antikropp som aktiverar patientens egna immunceller (T-celler) och leder dem till leukemicellerna som sedan förstörs. Denna typ av behandling har varit mycket effektiv hos patienter med ALL som inte svarat eller återkommit efter andra typer av terapi, och har godkänts i EU och USA som räddningsterapi för ALL. Genom att kombinera två mycket olika typer av riktad terapi, TKI-ponatinib och antikroppen blinatumomab, hoppas vi kunna leverera mycket effektiv terapi för Ph+ ALL samtidigt som kemoterapins toxicitet elimineras.

För att kunna jämföra dessa behandlingar kommer patienterna att slumpmässigt tilldelas de tre behandlingsarmarna i ett förhållande på 1:1:1, det vill säga sannolikheten att tilldelas var och en av behandlingsgrupperna är densamma. Den totala varaktigheten av studiebehandlingen kommer att vara 2 år, följt av behandling med enbart TKI.