ピリドキサール イソニコチノイル ヒドラゾンによる鉄過剰症のキレート化療法

バックグラウンド：

難治性貧血患者の鉄過剰症は、輸血の繰り返し、食事からの鉄の過剰吸収、またはその両方の組み合わせの結果である可能性があります。 体には過剰な鉄を排泄するための効果的な手段がなく、難治性貧血の患者では、輸血された赤血球に含まれる、または食事から吸収された鉄の容赦ない蓄積が最終的に体の安全な貯蔵能力を超えます. 治療を行わないと、肝臓、心臓、膵臓、およびその他の臓器に広範な鉄による損傷が生じ、その後、心不全の結果として早期に死亡することが最も多い.

鉄を隔離し、体からの排泄を可能にするキレート剤による治療は、最も広く使用されている治療アプローチです。 デスフェリオキサミンは 30 年前に初めて導入され、現在臨床で使用されている唯一の鉄キレート剤です。 最近の多くの研究では、デスフェリオキサミンによる定期的なキレート療法が、主要なサラセミアやその他の障害を有する輸血依存患者の臓器損傷を防ぎ、生存率を改善できることが示されています。 しかし、経口投与されたデスフェリオキサミンは吸収されにくいため、効果を得るためには、理想的には毎日 12 時間、小型の携帯用シリンジ ポンプを使用して皮下または静脈内に注入する必要があります。 このレジメンの遵守はしばしば不十分であり、特に鉄過剰症の致命的な合併症のリスクが最も高い可能性があるサラセミアメジャーの青年では. 現代の輸血プログラムでは、輸血依存性貧血患者の生命に対する主な脅威の 1 つは、鉄キレート療法を遵守しないことです。 さらに、輸血依存療法におけるデスフェリオキサミン療法の費用は、一部には細菌培養から薬剤を分離する必要があるため、年間 10,000 ドルを超えます。 制限はあるものの、デスフェリオキサミンの試験では、鉄過剰症に対する治療アプローチとして鉄キレート化が検証されています。

PIH は、1979 年に in vitro で効果的な鉄キレート剤として初めて認識されました。 それは、ビタミン B-6 (ピリドキサール) と抗結核剤イソニアジドの 2 つの広く使用されている安価な薬のシッフ塩基縮合によって簡単に生成されます。 健康な対照者および鉄過剰症のボランティアにおける低用量PIHの最近の第I相研究では、鉄負荷のある非輸血依存患者の治療に臨床的に有用な量の鉄排泄を生成しながら、毒性の証拠は見出されなかった.貧血。 この試験は、難治性貧血における鉄過剰症の管理において、PIH の経口投与がデスフェリオキサミンの慢性皮下注入の代わりに使用できるという証拠を提供する必要があります。

この試験は、鉄過剰症に関する研究所主導の研究の一部でした: クーリー貧血およびその他の障害.

デザインの物語:

第 II 相試験には 3 つの研究がありました。 研究 1 では、経口 PIH の安全性と有効性が、輸血に依存しない鉄負荷性貧血患者の体内鉄負荷を正常レベルに近いレベルまで低下させることが実証されました。 研究 2 では、以前に慢性皮下または静脈内デスフェリオキサミンで十分にキレート化されていた輸血依存患者において、ほぼ正常な体内鉄貯蔵を維持する上での経口 PIH の安全性と有効性が実証されました。 研究 3 では、経口 PIH の安全性と有効性が、鉄負荷輸血依存患者の体内鉄負荷を正常レベル近くまで低下させることが実証されました。 研究 1 と 2 は同時に行われました。 研究 3 は、最初の 2 つの研究で使用された方法が、鉄負荷輸血患者が進行中の輸血負荷に対応し、以前に蓄積した鉄を排泄できるようにするのに十分なレベルの鉄排泄を記録した後に開始されました。 PIH の選択された用量が十分な鉄の排泄をもたらすことを実証するための最初の 21 日間のバランス研究の後、患者は慢性治療を開始しました。 PIH またはプラセボは、4 ～ 9 日目と 13 ～ 18 日目に無作為二重盲検クロスオーバー デザインで投与されました。 研究 4 では、経口デフェリプロンの患者 21 人を対象に、体内の鉄濃度を持続的に低下させ、鉄過剰による合併症を回避する効果があることが実証されました。

反復バランス研究は、3 か月、6 か月、その後少なくとも年 1 回実施され、最初の 1 か月は週 1 回、次の 2 か月は隔週で、その後は少なくとも月 1 回、血液学的および生化学的パラメーターをモニターしました。 調査は、クリーブランド メトロポリタン総合病院とタイのバンコクにあるシリラート病院で実施されました。