Keleringsterapi av jernoverbelastning med pyridoksal isonicotinoylhydrazon

BAKGRUNN:

Jernoverskudd hos pasienter med refraktær anemi kan være konsekvensen av gjentatt blodoverføring, overdreven absorpsjon av jern i kosten, eller av en kombinasjon av begge. Kroppen mangler noen effektive midler for utskillelse av overflødig jern, og hos pasienter med refraktær anemi overskrider en ubønnhørlig opphopning av jern i transfuserte røde blodlegemer eller absorbert fra kosten kroppens kapasitet til sikker lagring. Uten behandling blir utbredt jernindusert skade på leveren, hjertet, bukspyttkjertelen og andre organer etterfulgt av en tidlig død, oftest et resultat av hjertesvikt.

Behandling med et chelateringsmiddel som er i stand til å binde jern og tillate dets utskillelse fra kroppen er den mest brukte terapeutiske tilnærmingen. Desferrioxamine ble først introdusert for 30 år siden og er det eneste jern-chelateringsmidlet som nå er i klinisk bruk. En rekke nyere studier har vist at regelmessig chelatbehandling med desferrioksamin kan forhindre organskader og forbedre overlevelsen hos transfusjonsavhengige pasienter med thalassemia major og andre lidelser. Desferrioksamin gitt oralt absorberes imidlertid dårlig og for å være effektivt må det gis ved subkutan eller intravenøs infusjon med en liten bærbar sprøytepumpe, ideelt sett i 12 timer hver dag. Overholdelse av dette regimet er ofte dårlig, spesielt hos ungdom med thalassemia major som kan ha størst risiko for dødelige komplikasjoner av jernoverskudd. Med moderne transfusjonsprogrammer er en av de største truslene mot livet hos pasienter med transfusjonsavhengige anemier manglende overholdelse av jernkeleringsterapi. Dessuten overstiger kostnaden for desferrioksaminbehandling i transfusjonsavhengig terapi $10 000 per år, delvis fordi stoffet må isoleres fra bakteriekulturer. Til tross for begrensningene, har forsøk med desferrioksamin validert jernkelering som en terapeutisk tilnærming til jernoverbelastning.

PIH ble først anerkjent som en effektiv jernkelator in vitro i 1979. Det produseres enkelt ved Schiff-basekondensering av to mye brukte, rimelige legemidler, vitamin B-6 (pyridoksal) og det tuberkuløse middelet isoniazid. De nylige fase I-studiene av lavdose PIH i friske kontroller og frivillige med jernoverskudd har ikke funnet bevis for toksisitet mens de produserer en mengde jernutskillelse som ville være klinisk nyttig i behandlingen av ikke-transfusjonsavhengige pasienter med jernbelastning anemier. Forsøket skal gi bevis for at oralt administrert PIH kan erstatte kroniske subkutane infusjoner av desferrioksamin ved håndtering av jernoverskudd ved refraktær anemi.

Forsøket var en del av en instituttinitiert studie om jernoverbelastning: Cooleys anemi og andre lidelser.

DESIGN NARRATIV:

Det var tre studier i fase II-studien. Studie 1 viste sikkerheten og effektiviteten til oral PIH for å redusere kroppens jernbelastning til nesten normale nivåer hos ikke-transfusjonsavhengige pasienter med jernbelastende anemier. Studie 2 viste sikkerheten og effektiviteten til oral PIH for å opprettholde tilnærmet normale jernlagre i kroppen hos transfusjonsavhengige pasienter som tidligere hadde vært godt chelatert med kronisk subkutan eller intravenøs desferrioksamin. Studie 3 viste sikkerhet og effektivitet av oral PIH for å redusere kroppens jernbelastning til nær normale nivåer hos jernbelastede transfusjonsavhengige pasienter. Studie 1 og 2 ble utført samtidig. Studie 3 startet etter at metodene som ble brukt i de to første studiene dokumenterte et tilstrekkelig nivå av jernutskillelse til at de jernbelastede transfusjonspasientene kunne holde tritt med pågående transfusjonsbelastning og skille ut tidligere opphopninger av jern. Etter en innledende 21-dagers balansestudie for å demonstrere at en valgt dose av PIH ga tilstrekkelig jernutskillelse, ble pasientene startet på kronisk terapi. PIH eller placebo ble gitt på dag 4 til 9 og dag 13 til 18 i en randomisert, dobbeltblind, cross-over-design. Studie 4 viste effektiviteten hos 21 pasienter av oral deferipron for å indusere vedvarende reduksjoner i kroppens jernkonsentrasjoner forenlig med unngåelse av komplikasjoner fra jernoverskudd.

Gjentatte balansestudier ble utført etter tre måneder, seks måneder og deretter minst årlig med hematologiske og biokjemiske parametere overvåket med ukentlige intervaller for den første måneden, annenhver uke for de neste to månedene, og minst månedlig deretter. Studier ble utført ved Cleveland Metropolitan General Hospital og ved Siriraj Hospital i Bangkok, Thailand.